Wpływ PXS-4728A na aktywację mikrogleju u uczestników z izolowanymi zaburzeniami zachowania podczas snu z szybkimi ruchami gałek ocznych

Kryteria przyjęcia:

1. Umiejętność wyrażenia pisemnej świadomej zgody zgodnie z GCP, Międzynarodową Radą Harmonizacji (ICH) i przepisami lokalnymi.
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku od 50 do 80 lat (włącznie) w dniu wizyty wyjściowej.
3. Rozpoznanie kliniczne iRBD zgodnie z kryteriami Międzynarodowej Klasyfikacji Zaburzeń Snu (ICSD)-3.
4. Obiektywne dowody 1 lub więcej cech parkinsonizmu, zaburzenia węchu i/lub zaburzenia rozróżniania kolorów, które w opinii badacza wiązały się ze zwiększonym ryzykiem przejścia do synukleinopatii.
5. Badanie przesiewowe PET wykazuje silny sygnał PK11195 w obszarze zainteresowania prążkowia korowego w opinii badacza.
6. Testy czynności wątroby (LFT): aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × górna granica normy (GGN); bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN; albumina surowicy ≥ 2,8 g/dl.

7. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (ludzka gonadotropina kosmówkowa [hCG]) podczas badania przesiewowego. WOCBP, którzy podejmują stosunek heteroseksualny oraz mężczyźni, których partnerzy seksualni są WOCBP, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji z podwójną barierą w trakcie badania i przez okres 90 dni po ostatnim dawkowaniu. Podwójna bariera antykoncepcyjna jest zdefiniowana jako prezerwatywa i 1 inna forma:

   1. Tabletka antykoncepcyjna
   2. Depot lub iniekcyjna kontrola urodzeń
   3. Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD)
   4. Antykoncepcyjny implant skórny (np. Implanon NXT®)
   5. Hormonalny krążek dopochwowy (np. NuvaRing®)
   6. Udokumentowane dowody sterylizacji chirurgicznej co najmniej 6 miesięcy przed wizytą przesiewową (tj. obustronne podwiązanie jajowodów, wycięcie jajników, wycięcie jajowodu lub całkowite wycięcie macicy u kobiet lub wazektomia u mężczyzn).

   Muszą być gotowi do pozostania przy swojej obecnej formie antykoncepcji przez cały czas trwania badania.

   Uwaga: W przypadku uczestniczek z partnerami tej samej płci lub osób, które w inny sposób powstrzymują się od stosunków heteroseksualnych, całkowita abstynencja (zdefiniowana jako abstynencja od stosunku prąciowo-pochwowego), jeśli jest to preferowany i zwykły styl życia uczestniczek, może być uznana za akceptowalną formę antykoncepcji .

8. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, muszą być w okresie pomenopauzalnym ≥ 12 miesięcy. Stan pomenopauzalny zostanie potwierdzony poprzez badanie poziomu hormonu folikulotropowego (FSH) ≥ 40 IU/l podczas badania przesiewowego kobiet z brakiem miesiączki. Chęć i możliwość przeprowadzenia rodzajów procedur diagnostycznych wymaganych przez protokół, takich jak neuroobrazowanie, puszczanie krwi i inne testy.
9. Chętny i zdolny do podjęcia doustnej terapii lekowej zgodnie z protokołem badania.
10. Chętny i zdolny do wykonywania skanów radiologicznych (PET, MRI) i korzystania z aplikacji / urządzeń na smartfony do przeprowadzania ocen.

Kryteria wyłączenia:

1. Spełnia kryteria diagnostyczne zwyrodnieniowych zaburzeń neurologicznych, takich jak choroba Parkinsona, zanik wielu układów, otępienie z ciałami Lewy'ego itp.
2. W opinii badacza badanie przesiewowe PET nie wykazuje silnego sygnału PK11195 w obszarze zainteresowania prążkowia.
3. RBD związany z narkolepsją.
4. Demencja (dozwolone lekkie upośledzenie funkcji poznawczych).
5. Niestabilne leki (stabilne stosowanie [minimum 4 tygodnie] pozwalało na leczenie objawów afektywnych [zaburzeń nastroju] i odgrywania snów [np. melatonina, klonazepam itp.]).
6. Nieleczony lub niekontrolowany ciężki obturacyjny bezdech senny (OSA).
7. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
8. Wskaźnik masy ciała (BMI) > 35,0 kg/m2.
9. Jakakolwiek znana nadwrażliwość na IP, radioligand lub ich składniki.
10. Poważne zaburzenie neurologiczne, takie jak niekontrolowana padaczka lub udar.
11. Historia objawów psychotycznych wymagających leczenia przeciwpsychotycznego lub ekspozycji na typowe lub nietypowe leki przeciwpsychotyczne lub inne środki blokujące dopaminę w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
12. Historia prób samobójczych w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
13. Choroby żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na wchłanianie IP (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, bypass żołądka).
14. Historia istotnych zdarzeń medycznych w ciągu 6 miesięcy przed wizytą przesiewową, według uznania PI. Obejmuje to, ale nie wyłącznie, zdarzenie naczyniowo-mózgowe lub zawał mięśnia sercowego.
15. Każda istotna niekontrolowana arytmia serca, w tym między innymi blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego i trzeciego stopnia.
16. Historia urazu głowy z utratą przytomności trwającą dłużej niż 5 minut w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
17. Stosowanie leków historycznie związanych z uszkodzeniem wątroby, stłuszczeniem wątroby lub stłuszczeniowym zapaleniem wątroby w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym.
18. Marskość wątroby w wywiadzie (zwłóknienie stopnia 4) lub dekompensacja czynności wątroby (np. wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków itp.) lub inne postacie przewlekłej choroby wątroby w wywiadzie (np. wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C, autoimmunologiczna choroba wątroby, pierwotna stwardnienie dróg żółciowych, pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, choroba Wilsona, hemochromatoza, niedobór A1At, przeszczep wątroby w wywiadzie).
19. Aktywne znane przewlekłe lub istotne ostre infekcje, takie jak HIV (ludzki wirus upośledzenia odporności), wirusowe zapalenie wątroby lub gruźlica. Uczestnicy z pozytywnym wynikiem testu mogą wziąć udział w badaniu według uznania Badacza, jeśli dalsza analiza diagnostyczna (zgodnie z lokalną praktyką/wytycznymi) jednoznacznie wykaże, że u uczestnika nie ma dowodów na aktywną infekcję.
20. Stałe zmiany w wątrobie inne niż naczyniaki krwionośne.
21. Podejrzenie lub diagnoza lub historia raka wątrobowokomórkowego (HCC).
22. Utrzymujące się nadciśnienie w pozycji leżącej ≥ 180 mmHg skurczowe lub 110 mmHg rozkurczowe. Trwałe definiuje się jako średnią z 3 obserwacji, każdą w odstępie co najmniej 10 minut, przy czym uczestnik leżał w pozycji leżącej i odpoczywał przez co najmniej 5 minut przed każdym pomiarem.
23. Historia objawowego niedociśnienia ortostatycznego (OH), które zakłóca codzienne funkcjonowanie uczestnika. OH definiuje się jako spadek ciśnienia skurczowego o ≥ 20 mmHg lub rozkurczowego o ≥ 10 mmHg podczas zmiany pozycji z leżącej na stojącą po okresie leżenia na plecach przez co najmniej 5 minut.
24. Obecna niestabilna dławica piersiowa.
25. Zastoinowa niewydolność serca (klasa 3 lub 4 według New York Heart Association [NYHA]).
26. Tętno ≤ 50 uderzeń na minutę (bpm) mierzone 3 razy w odstępie 10 minut.
27. Nieprawidłowy wynik 12-odprowadzeniowego EKG, który w ocenie Badacza uniemożliwi udział w badaniu.
28. Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako HbA1c ≥ 9,5% w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub w jego trakcie.
29. Wcześniejsza diagnoza nowotworu i dowody utrzymującego się nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ lub raka prostaty in situ z prawidłowymi antygenami swoistymi dla prostaty po resekcji).
30. Każdy większy zabieg chirurgiczny w ciągu 30 dni przed wizytą przesiewową. Drobna operacja jest wykonywana według uznania Badacza.
31. Ciężkie zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny < 30 ml/min.
32. Aktywne zaburzenie związane z używaniem alkoholu lub substancji psychoaktywnych w ciągu ostatnich 12 miesięcy, według uznania Badacza.
33. Depresja o umiarkowanym nasileniu lub większym na Kwestionariuszu Zdrowia Pacjenta (PHQ-9) ≥ 10 podczas badania przesiewowego.
34. Uczestnicy z klinicznie istotnymi nieprawidłowościami (określonymi przez Badacza) w klinicznych badaniach laboratoryjnych podczas badania przesiewowego, zgodnie z oceną laboratorium klinicznego określonego dla danego badania. W razie potrzeby można przeprowadzić pojedyncze badanie powtórne.
35. Uczestnictwo w jakimkolwiek badaniu urządzenia (w tym m.in. przezczaszkowej stymulacji magnetycznej [TMS], bliskiej podczerwieni [NIR] i terapii światłem czerwonym [λ = 600-1070 nm]), badanego produktu leczniczego, suplementu, zabiegu chirurgicznego leczenie, terapię poznawczą/behawioralną, fizjoterapię lub aktywne ćwiczenia fizyczne w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym.
36. Wszelkie przyczyny, które utrudniałyby bezpieczne wykonanie badań radiologicznych (PET, MRI) takie jak metalowe implanty, klaustrofobia, niemożność leżenia bez ruchu w aparacie przez czas skanowania itp.
37. Przewlekła choroba zapalna lub autoimmunologiczna.
38. Otrzymanie jakiejkolwiek żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni lub jakiejkolwiek szczepionki w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym.
39. Regularne stosowanie leków przeciwzapalnych/immunomodulujących, w tym prednizolonu lub innych sterydów doustnych (w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego), niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym dużej dawki aspiryny (> 75 mg), diklofenaku i meloksykamu (w ciągu 2 tygodni od badania przesiewowego) oraz leki immunosupresyjne, w tym mykofenolan, metotreksat, rytuksymab, cyklofosfamid i alemtuzumab (w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego).