Effekt av PXS-4728A på mikrogliaaktivering hos deltagare med isolerade snabba ögonrörelser Sömnbeteendestörning

Inklusionskriterier:

1. Förmåga att ge skriftligt informerat samtycke i enlighet med GCP, International Council for Harmonization (ICH) och lokala bestämmelser.
2. Man eller kvinna i åldern 50 till 80 (inklusive) från och med datumet för baslinjebesöket.
3. Klinisk diagnos av iRBD enligt International Classification of Sleep Disorders (ICSD)-3 kriterier.
4. Objektiva bevis på 1 eller flera kännetecken av parkinsonism, nedsatt luktsinne och/eller nedsatt färgsynsskillnad, som enligt utredaren har associerats med en ökad risk för övergång till synukleinopati.
5. Screening PET-skanning visar robust PK11195-signal i striato-kortikal region av intresse enligt utredarens åsikt.
6. Leverfunktionstester (LFT): alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 × övre normalgräns (ULN); totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN; serumalbumin ≥ 2,8 g/dL.

7. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest (humant koriongonadotropin [hCG]) vid screening. WOCBP som ägnar sig åt heterosexuellt samlag och män vars sexpartner är WOCBP måste gå med på att använda högeffektiva preventivmedel med dubbelbarriär under studien och under en period av 90 dagar efter den slutliga doseringen. Dubbelbarriärpreventivmedel definieras som kondom och 1 annan form av följande:

   1. P-piller
   2. Depå eller injicerbar preventivmedel
   3. Intrauterin Device (IUD)
   4. Preventivmedelshudimplantat (t.ex. Implanon NXT®)
   5. Hormonell vaginalring, (t.ex. NuvaRing®)
   6. Dokumenterade bevis på kirurgisk sterilisering minst 6 månader före screeningbesöket, (dvs. bilateral tubal ligering, ooforektomi, salpingektomi eller total hysterektomi för kvinnor eller vasektomi för män).

   Måste vara villig att fortsätta använda sin nuvarande form av preventivmedel under hela studien.

   Obs: För deltagare med samkönade partner eller som på annat sätt avhåller sig från heterosexuellt samlag, kan total avhållsamhet (definierad som avhållsamhet från penis-vaginalt samlag), när detta är den föredragna och vanliga livsstilen för deltagarna, anses vara en acceptabel form av preventivmedel .

8. Kvinnor som inte är i fertil ålder måste vara postmenopausala i ≥ 12 månader. Postmenopausal status kommer att bekräftas genom testning av follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer ≥ 40 IE/L vid screening för amenorroiska kvinnliga deltagare. Vill och kan ha de typer av diagnostiska procedurer som krävs av protokollet, såsom neuroimaging, flebotomi och andra tester.
9. Vill och kan ta oral läkemedelsbehandling enligt studieprotokollet.
10. Vill och kan utföra radiologiska skanningar (PET, MRI) och använda smartphoneappar/enheter för att slutföra bedömningar.

Exklusions kriterier:

1. Uppfyller diagnostiska kriterier för en degenerativ neurologisk störning som Parkinsons sjukdom, multipel systematrofi, demens med Lewy Bodies, etc.
2. Screening PET-skanning visar inte robust PK11195-signal i striato-kortikal region av intresse enligt utredaren.
3. RBD i samband med narkolepsi.
4. Demens (lindrig kognitiv funktionsnedsättning tillåten).
5. Instabila mediciner (stabil användning [minst 4 veckor] tillåts för behandling av affektiva symtom [humörstörningar] och drömförklaring [t.ex. melatonin, klonazepam, etc]).
6. Obehandlad eller okontrollerad svår obstruktiv sömnapné (OSA).
7. Kvinnor som är gravida eller ammar.
8. Body mass index (BMI) > 35,0 kg/m2.
9. All känd överkänslighet mot IP, radioligand eller deras beståndsdelar.
10. Allvarlig neurologisk störning, såsom okontrollerad epilepsi eller stroke.
11. Historik med psykotiska symtom som kräver antipsykotisk behandling eller exponering för typiska eller atypiska antipsykotika eller andra dopaminblockerande medel inom 6 månader före screening.
12. Historik av självmordsförsök inom de senaste 6 månaderna.
13. Gastrointestinala tillstånd som kan påverka absorptionen av IP (t.ex. ulcerös kolit, gastric bypass).
14. Historik av betydande medicinska händelser inom 6 månader före screeningbesöket, enligt PI:s bedömning. Detta inkluderar, men är inte begränsat till, en cerebrovaskulär händelse eller en hjärtinfarkt.
15. Alla betydande okontrollerade hjärtarytmier, inklusive men inte begränsat till andra och tredje gradens atrioventrikulära (AV) block.
16. Anamnes på huvudtrauma med förlust av medvetande i mer än 5 minuter under de senaste 6 månaderna.
17. Användning av läkemedel som historiskt associerats med leverskada, leversteatos eller steatohepatit under de fyra veckorna före screening.
18. Historik av levercirros (fibros stadium 4), eller leverdekompensation (t.ex. ascites, leverencefalopati, variceal blödning, etc.) eller historia av andra former av kronisk leversjukdom (till exempel Hepatit B, Hepatit C, autoimmun leversjukdom, primär biliär skleros, primär skleroserande kolangit, Wilsons sjukdom, hemokromatos, A1At-brist, levertransplantationshistoria).
19. Aktiva kända kroniska eller relevanta akuta infektioner, såsom HIV (Human Immunodeficiency Virus), viral hepatit eller tuberkulos. Deltagare med ett positivt testresultat kan delta i studien, efter utredarens gottfinnande, om ytterligare diagnostisk analys (enligt lokal praxis/riktlinjer) definitivt fastställer att deltagaren inte har några bevis för aktiv infektion.
20. Andra fasta leverskador än hemangiom.
21. Misstanke eller diagnos eller historia av hepatocellulärt karcinom (HCC).
22. Ihållande hypertoni ≥ 180 mmHg systolisk eller 110 mmHg diastolisk. Ihållande definieras som medelvärdet av 3 observationer, var och en med minst 10 minuters mellanrum, där deltagaren har legat på rygg och vila i minst 5 minuter före varje mätning.
23. Historik av symptomatisk ortostatisk hypotension (OH) som stör deltagarens dagliga funktionsnivå. OH definieras som en minskning med ≥ 20 mmHg systolisk eller ≥ 10 mmHg diastolisk vid byte från liggande till stående position, efter att ha varit i ryggläge i minst 5 minuter.
24. Aktuell instabil angina.
25. Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass 3 eller 4).
26. Puls ≤ 50 slag per minut (bpm) som testat vid 3 tillfällen, med 10 minuters mellanrum.
27. Onormala 12-avlednings EKG-resultat, vilket enligt utredarens uppfattning kommer att förhindra deltagande i studien.
28. Okontrollerad diabetes definierad som ett HbA1c ≥ 9,5 % under de 3 månaderna före eller vid screening.
29. Tidigare diagnos av cancer och bevis på fortsatt malignitet under de senaste 3 åren (med undantag för adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer, in situ cervixcancer eller in situ prostatacancer med normala prostataspecifika antigener efter resektion).
30. Alla större kirurgiska ingrepp inom 30 dagar före screeningbesöket. Mindre operation är enligt utredarens gottfinnande.
31. Allvarligt nedsatt njurfunktion med kreatininclearance < 30 ml/min.
32. Aktiv alkohol- eller missbruksstörning under de senaste 12 månaderna, efter utredarens gottfinnande.
33. Depression av måttlig svårighetsgrad eller mer på Patient Health Questionnaire (PHQ-9) ≥ 10 vid screening.
34. Deltagare med kliniskt signifikanta avvikelser (som fastställts av utredaren) i kliniska laboratorietester vid screening, enligt bedömning av det studiespecifika kliniska laboratoriet. Ett enda upprepat test kan utföras om det anses nödvändigt.
35. Deltagande i någon prövning av en enhet (inklusive, men inte begränsat till transkraniell magnetisk stimulering [TMS], nära-infraröd [NIR] och rödljusterapi [λ = 600-1070 nm]), prövningsläkemedel, tillägg, kirurgiskt behandling, kognitiv/beteendeterapi, sjukgymnastik eller aktiv träningsstudie inom 30 dagar före screening.
36. Någon anledning som skulle hindra möjligheten att på ett säkert sätt utföra radiologiska skanningar (PET, MRI) såsom metallimplantat, klaustrofobi, oförmåga att ligga stilla i skannern under skanningsperioden etc.
37. Kronisk inflammatorisk eller autoimmun sjukdom.
38. Mottagande av levande vaccin inom 4 veckor eller vaccin inom 2 veckor före screening.
39. Regelbunden användning av antiinflammatoriska/immunmodulerande läkemedel inklusive prednisolon eller andra orala steroider (inom 3 månader efter screening), icke-steroida antiinflammatoriska medel inklusive högdos acetylsalicylsyra (> 75 mg), diklofenak och meloxikam (inom 2 veckor efter screening) , och immunsuppressiva läkemedel inklusive mykofenolat, metotrexat, rituximab, cyklofosfamid och alemtuzumab (inom 6 månader efter screening).