Wirkung von PXS-4728A auf die Mikroglia-Aktivierung bei Teilnehmern mit isolierter Schlafverhaltensstörung bei schneller Augenbewegung

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß GCP, International Council for Harmonization (ICH) und lokalen Vorschriften abzugeben.
2. Männer oder Frauen im Alter von 50 bis 80 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt des Basisbesuchs.
3. Klinische Diagnose von iRBD gemäß den Kriterien der Internationalen Klassifikation von Schlafstörungen (ICSD)-3.
4. Objektiver Nachweis eines oder mehrerer Merkmale von Parkinsonismus, beeinträchtigtem Geruchssinn und/oder beeinträchtigter Farbwahrnehmungsdiskriminierung, die nach Ansicht des Prüfarztes mit einem erhöhten Risiko für den Übergang zu einer Synukleinopathie verbunden sind.
5. Der Screening-PET-Scan zeigt nach Ansicht des Prüfarztes ein robustes PK11195-Signal in der striatokortikalen Region von Interesse.
6. Leberfunktionstests (LFTs): Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN; Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl.

7. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss beim Screening ein negativer Serumschwangerschaftstest (humanes Choriongonadotropin [hCG]) vorliegen. WOCBP, die heterosexuellen Geschlechtsverkehr haben, und Männer, deren Sexualpartner WOCBP sind, müssen zustimmen, während der Studie und für einen Zeitraum von 90 Tagen nach der letzten Dosierung eine hochwirksame Verhütungsmethode mit doppelter Barriere anzuwenden. Unter Doppelbarriere-Verhütung versteht man ein Kondom und eine weitere Form der folgenden Maßnahmen:

   1. Antibabypille
   2. Depot- oder injizierbare Verhütungsmittel
   3. Intrauterinpessar (IUP)
   4. Empfängnisverhütendes Hautimplantat (z. B. Implanon NXT®)
   5. Hormoneller Vaginalring (z. B. NuvaRing®)
   6. Dokumentierter Nachweis einer chirurgischen Sterilisation mindestens 6 Monate vor dem Screening-Besuch (z. B. bilaterale Tubenligatur, Oophorektomie, Salpingektomie oder totale Hysterektomie bei Frauen oder Vasektomie bei Männern).

   Sie müssen bereit sein, für die Dauer der Studie ihre derzeitige Form der Empfängnisverhütung beizubehalten.

   Hinweis: Für Teilnehmer mit gleichgeschlechtlichen Partnern oder die aus anderen Gründen auf heterosexuellen Verkehr verzichten, kann völlige Abstinenz (definiert als Verzicht auf Penis-Vaginal-Verkehr) als akzeptable Form der Empfängnisverhütung angesehen werden, wenn dies der bevorzugte und übliche Lebensstil der Teilnehmer ist .

8. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, müssen seit ≥ 12 Monaten postmenopausal sein. Der postmenopausale Status wird durch Testen des follikelstimulierenden Hormons (FSH)-Spiegels ≥ 40 IU/L beim Screening auf amenorrhoische Teilnehmerinnen bestätigt. Bereit und in der Lage, die im Protokoll geforderten Arten von Diagnoseverfahren durchzuführen, wie z. B. Neuroimaging, Aderlass und andere Tests.
9. Bereit und in der Lage, eine orale medikamentöse Therapie gemäß Studienprotokoll durchzuführen.
10. Bereit und in der Lage, radiologische Untersuchungen (PET, MRT) durchzuführen und Smartphone-Apps/-Geräte zu nutzen, um Beurteilungen durchzuführen.

Ausschlusskriterien:

1. Erfüllt die diagnostischen Kriterien für eine degenerative neurologische Erkrankung wie Parkinson-Krankheit, Multisystematrophie, Demenz mit Lewy-Körpern usw.
2. Der Screening-PET-Scan zeigt nach Ansicht des Prüfarztes kein robustes PK11195-Signal in der striatokortikalen Region von Interesse.
3. RBD im Zusammenhang mit Narkolepsie.
4. Demenz (leichte kognitive Beeinträchtigung zulässig).
5. Instabile Medikamente (stabile Anwendung [mindestens 4 Wochen] zur Behandlung affektiver Symptome [Stimmungsstörungen] und zur Trauminszenierung [z. B. Melatonin, Clonazepam usw.]).
6. Unbehandelte oder unkontrollierte schwere obstruktive Schlafapnoe (OSA).
7. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
8. Body-Mass-Index (BMI) > 35,0 kg/m2.
9. Jede bekannte Überempfindlichkeit gegen IP, Radioliganden oder deren Bestandteile.
10. Schwerwiegende neurologische Störung, wie unkontrollierte Epilepsie oder Schlaganfall.
11. Vorgeschichte psychotischer Symptome, die eine Behandlung mit Antipsychotika oder die Exposition gegenüber typischen oder atypischen Antipsychotika oder anderen Dopaminblockern innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening erfordern.
12. Vorgeschichte von Selbstmordversuchen innerhalb der letzten 6 Monate.
13. Magen-Darm-Erkrankungen, die die Aufnahme von IP beeinträchtigen können (z. B. Colitis ulcerosa, Magenbypass).
14. Vorgeschichte bedeutender medizinischer Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Besuch, nach Ermessen des PI. Dazu gehören unter anderem ein zerebrovaskuläres Ereignis oder ein Myokardinfarkt.
15. Jede signifikante unkontrollierte Herzrhythmusstörung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, atrioventrikulären (AV) Block zweiten und dritten Grades.
16. Vorgeschichte eines Kopftraumas mit Bewusstlosigkeit für mehr als 5 Minuten innerhalb der letzten 6 Monate.
17. Verwendung von Arzneimitteln, die in der Vergangenheit mit Leberschäden, Lebersteatose oder Steatohepatitis in Verbindung gebracht wurden, in den 4 Wochen vor dem Screening.
18. Vorgeschichte einer Leberzirrhose (Fibrose-Stadium 4) oder einer Leberdekompensation (z. B. Aszites, hepatische Enzephalopathie, Varizenblutung usw.) oder Vorgeschichte anderer Formen chronischer Lebererkrankungen (z. B. Hepatitis B, Hepatitis C, autoimmune Lebererkrankung, primär). Gallensklerose, primär sklerosierende Cholangitis, Morbus Wilson, Hämochromatose, A1At-Mangel, Lebertransplantation in der Vorgeschichte).
19. Aktive bekannte chronische oder relevante akute Infektionen wie HIV (Human Immunodeficiency Virus), Virushepatitis oder Tuberkulose. Teilnehmer mit einem positiven Testergebnis können nach Ermessen des Prüfarztes an der Studie teilnehmen, wenn eine weitere diagnostische Analyse (gemäß der örtlichen Praxis/Richtlinien) schlüssig ergibt, dass der Teilnehmer keine Anzeichen einer aktiven Infektion hat.
20. Feste Leberläsionen außer Hämangiomen.
21. Verdacht oder Diagnose oder Vorgeschichte eines hepatozellulären Karzinoms (HCC).
22. Anhaltende Hypertonie in Rückenlage ≥ 180 mmHg systolisch oder 110 mmHg diastolisch. „Anhaltend“ ist definiert als der Durchschnitt von 3 Beobachtungen im Abstand von jeweils mindestens 10 Minuten, wobei der Teilnehmer vor jeder Messung mindestens 5 Minuten lang auf dem Rücken lag und ruhte.
23. Vorgeschichte einer symptomatischen orthostatischen Hypotonie (OH), die die alltägliche Leistungsfähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigt. OH ist definiert als ein Abfall von ≥ 20 mmHg systolisch oder ≥ 10 mmHg diastolisch beim Wechsel von der Rückenlage in die Stehposition, nachdem mindestens 5 Minuten lang in Rückenlage verbracht wurde.
24. Aktuelle instabile Angina pectoris.
25. Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse 3 oder 4).
26. Herzfrequenz ≤ 50 Schläge pro Minute (BPM), gemessen bei 3 Gelegenheiten im Abstand von 10 Minuten.
27. Abnormale 12-Kanal-EKG-Ergebnisse, die nach Ansicht des Prüfers die Teilnahme an der Studie verhindern.
28. Unkontrollierter Diabetes, definiert als ein HbA1c ≥ 9,5 % in den 3 Monaten vor oder beim Screening.
29. Frühere Krebsdiagnose und Hinweise auf eine anhaltende Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre (mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Gebärmutterhalskrebs oder In-situ-Prostatakrebs mit normalen prostataspezifischen Antigenen nach der Resektion).
30. Jeder größere chirurgische Eingriff innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening-Besuch. Kleinere chirurgische Eingriffe liegen im Ermessen des Prüfarztes.
31. Schwerwiegend eingeschränkte Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min.
32. Aktive Alkohol- oder Substanzgebrauchsstörung innerhalb der letzten 12 Monate, nach Ermessen des Prüfarztes.
33. Depression mittlerer Schwere oder höher im Patientengesundheitsfragebogen (PHQ-9) ≥ 10 beim Screening.
34. Teilnehmer mit klinisch signifikanten Anomalien (wie vom Prüfer festgestellt) in klinischen Labortests beim Screening, wie vom studienspezifischen klinischen Labor beurteilt. Bei Bedarf kann eine einmalige Wiederholungsprüfung durchgeführt werden.
35. Teilnahme an jeder Erprobung eines Geräts (einschließlich, aber nicht beschränkt auf transkranielle Magnetstimulation [TMS], Nahinfrarot-Therapie [NIR] und Rotlichttherapie [λ = 600-1070 nm]), Prüfpräparat, Nahrungsergänzungsmittel, chirurgischer Eingriff Behandlung, kognitive Therapie/Verhaltenstherapie, Physiotherapie oder aktive Trainingsstudie innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening.
36. Jeder Grund, der die sichere Durchführung radiologischer Untersuchungen (PET, MRT) beeinträchtigen würde, wie z. B. Metallimplantate, Klaustrophobie, die Unfähigkeit, während des Untersuchungszeitraums still im Scanner zu liegen usw.
37. Chronische entzündliche oder Autoimmunerkrankung.
38. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen oder eines Impfstoffs innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening.
39. Regelmäßige Einnahme von entzündungshemmenden/immunmodulierenden Medikamenten, einschließlich Prednisolon oder anderen oralen Steroiden (innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening), nichtsteroidalen Entzündungshemmern, einschließlich hochdosiertem Aspirin (> 75 mg), Diclofenac und Meloxicam (innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening). und immunsuppressive Medikamente, einschließlich Mycophenolat, Methotrexat, Rituximab, Cyclophosphamid und Alemtuzumab (innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening).