PXS-4728A:n vaikutus Microglia-aktivaatioon osallistujilla, joilla on eristetty nopean silmän liikkeen unihäiriö

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus GCP:n, kansainvälisen harmonisointineuvoston (ICH) ja paikallisten määräysten mukaisesti.
2. Mies tai nainen 50–80-vuotiaat (mukaan lukien) Perustilanteen käyntipäivänä.
3. iRBD:n kliininen diagnoosi kansainvälisen unihäiriöiden luokituksen (ICSD)-3 kriteerien mukaan.
4. Objektiiviset todisteet yhdestä tai useammasta parkinsonismin piirteestä, heikentyneestä hajuaistuksesta ja/tai heikentyneestä värinäön erottelusta, jotka on tutkijan mielestä yhdistetty lisääntyneeseen riskiin siirtyä synukleinopatiaan.
5. Seulonta PET-skannaus osoittaa tutkijan mielestä vahvan PK11195-signaalin kiinnostavalla striato-kortikaalisella alueella.
6. Maksan toimintakokeet (LFT): alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 × normaalin yläraja (ULN); kokonaisbilirubiini < 1,5 × ULN; seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl.

7. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti (ihmisen koriongonadotropiini [hCG]) seulonnassa. Heteroseksuaalisessa kanssakäymisessä olevien WOCBP:n ja miesten, joiden seksikumppanit ovat WOCBP:itä, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta kaksoisesteehkäisyä tutkimuksen aikana ja 90 päivän ajan viimeisen annostelun jälkeen. Kaksoisesteehkäisy on määritelty kondomiksi ja yhdeksi muuksi seuraavista:

   1. Ehkäisypilleri
   2. Depot tai ruiskeena annettava ehkäisy
   3. Kohdunsisäinen laite (IUD)
   4. Ehkäisy-ihoimplantti (esim. Implanon NXT®)
   5. Hormonaalinen emätinrengas (esim. NuvaRing®)
   6. Dokumentoitu todiste kirurgisesta sterilisaatiosta vähintään 6 kuukautta ennen seulontakäyntiä (eli molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, munanpoisto, salpingektomia tai täydellinen kohdun poisto naisilla tai vasektomia miehillä).

   Hänen on oltava valmis käyttämään nykyistä ehkäisymuotoaan tutkimuksen ajan.

   Huomautus: Osallistujille, joilla on samaa sukupuolta olevia kumppaneita tai jotka muutoin pidättäytyvät heteroseksuaalisesta yhdynnästä, täydellistä pidättymistä peniksen ja emättimen välisestä yhdynnästä, kun tämä on osallistujien ensisijainen ja tavanomainen elämäntapa, voidaan pitää hyväksyttävänä ehkäisymuotona. .

8. Naisten, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä, on oltava postmenopausaalisessa iässä ≥ 12 kuukautta. Postmenopausaalinen tila varmistetaan testaamalla follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot ≥ 40 IU/L amenorreaisten naispuolisten osallistujien seulonnassa. Haluaa ja pystyä suorittamaan protokollan edellyttämät diagnostiset toimenpiteet, kuten neuroimaging, flebotomia ja muut testaukset.
9. Halukas ja kykenevä ottamaan suun kautta annettavaa lääkehoitoa tutkimusprotokollan mukaisesti.
10. Haluat ja pystyt tekemään radiologisia skannauksia (PET, MRI) ja hyödyntämään älypuhelinsovelluksia/laitteita arvioiden tekemiseen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Täyttää diagnostiset kriteerit degeneratiiviselle neurologiselle häiriölle, kuten Parkinsonin taudille, monijärjestelmäatrofialle, dementialle ja Lewyn ruumiille.
2. Seulonta PET-skannaus ei osoita vankkaa PK11195-signaalia kiinnostavalla striato-kortikaalialueella tutkijan mielestä.
3. Narkolepsiaan liittyvä RBD.
4. Dementia (lievä kognitiivinen heikentyminen sallittu).
5. Epävakaat lääkkeet (vakaa käyttö [vähintään 4 viikkoa] sallitaan mielialaoireiden [mielialahäiriöiden] ja unen toteuttamisen [esim. melatoniini, klonatsepaami jne.]) hoidossa.
6. Hoitamaton tai hallitsematon vaikea obstruktiivinen uniapnea (OSA).
7. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
8. Painoindeksi (BMI) > 35,0 kg/m2.
9. Mikä tahansa tunnettu yliherkkyys IP:lle, radioligandille tai niiden aineosille.
10. Vakava neurologinen häiriö, kuten hallitsematon epilepsia tai aivohalvaus.
11. Anamneesi psykoottisia oireita, jotka vaativat antipsykoottista hoitoa tai altistumista tyypillisille tai epätyypillisille psykoosilääkkeille tai muille dopamiinia salpaaville aineille 6 kuukauden aikana ennen seulontatutkimusta.
12. Itsemurhayritykset viimeisten 6 kuukauden aikana.
13. Ruoansulatuskanavan sairaudet, jotka voivat vaikuttaa IP:n imeytymiseen (esim. haavainen paksusuolitulehdus, mahalaukun ohitus).
14. Merkittävät lääketieteelliset tapahtumat historiassa 6 kuukauden aikana ennen seulontakäyntiä PI:n harkinnan mukaan. Tämä sisältää, mutta ei rajoittuen, aivoverisuonitapahtuman tai sydäninfarktin.
15. Mikä tahansa merkittävä hallitsematon sydämen rytmihäiriö, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, toisen ja kolmannen asteen atrioventrikulaarinen (AV) katkos.
16. Aiemmat pään vammat, joihin liittyy tajunnan menetys yli 5 minuuttia viimeisen 6 kuukauden aikana.
17. Sellaisten lääkkeiden käyttö, jotka on historiallisesti yhdistetty maksavaurioon, maksan steatoosiin tai steatohepatiittiin 4 viikon aikana ennen seulontaa.
18. Maksakirroosi (vaihe 4 fibroosi) tai maksan vajaatoiminta (esim. askites, hepaattinen enkefalopatia, suonitulehdus jne.) tai muita kroonisen maksasairauden muotoja (esim. B-hepatiitti, C-hepatiitti, autoimmuunisairaus, primaarinen maksasairaus) sappiskleroosi, primaarinen sklerosoiva kolangiitti, Wilsonin tauti, hemokromatoosi, A1At-puutos, maksansiirtohistoria).
19. Aktiiviset tunnetut krooniset tai merkitykselliset akuutit infektiot, kuten HIV (ihmisen immuunikatovirus), virushepatiitti tai tuberkuloosi. Osallistujat, joiden testitulos on positiivinen, voivat osallistua tutkimukseen tutkijan harkinnan mukaan, jos diagnostinen lisäanalyysi (paikallisen käytännön/ohjeiden mukaan) osoittaa lopullisesti, että osallistujalla ei ole näyttöä aktiivisesta infektiosta.
20. Muut kiinteät maksavauriot kuin hemangioomat.
21. Hepatosellulaarisen karsinooman (HCC) epäily, diagnoosi tai historia.
22. Pitkäkestoinen makuuasennossa oleva verenpaine ≥ 180 mmHg systolinen tai 110 mmHg diastolinen. Jatkuva määritellään kolmen havainnon keskiarvona, joista jokaisen on oltava vähintään 10 minuutin välein, osallistujan ollessa selällään ja levossa vähintään 5 minuuttia ennen jokaista mittausta.
23. Aiempi oireinen ortostaattinen hypotensio (OH), joka häiritsee osallistujan päivittäistä toimintakykyä. OH määritellään systolisen arvon ≥ 20 mmHg tai diastolisen arvon alenemisena ≥ 10 mmHg, kun vaihdetaan makuuasennosta seisoma-asennosta sen jälkeen, kun on ollut makuuasennossa vähintään 5 minuuttia.
24. Nykyinen epävakaa angina.
25. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka 3 tai 4).
26. Syke ≤ 50 lyöntiä minuutissa (bpm) testattuna 3 kertaa, 10 minuutin välein.
27. Epänormaalit 12-kytkentäiset EKG-tulokset, jotka tutkijan mielestä estävät osallistumisen tutkimukseen.
28. Hallitsematon diabetes määritellään HbA1c:ksi ≥ 9,5 % seulontaa edeltäneiden 3 kuukauden aikana tai sen aikana.
29. Aiempi syöpädiagnoosi ja todisteet jatkuneesta pahanlaatuisuudesta viimeisen 3 vuoden aikana (lukuun ottamatta riittävästi hoidettua tyvisolu- tai levyepiteelisyöpää, in situ kohdunkaulansyöpää tai in situ eturauhassyöpää, jossa on normaalit eturauhasspesifiset antigeenit resektion jälkeen).
30. Mikä tahansa suuri kirurginen toimenpide 30 päivän sisällä ennen seulontakäyntiä. Pieni leikkaus tehdään tutkijan harkinnan mukaan.
31. Vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta, kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min.
32. Aktiivinen alkoholin tai päihteiden käyttöhäiriö viimeisen 12 kuukauden aikana, tutkijan harkinnan mukaan.
33. Keskivaikea tai vaikeampi masennus potilaan terveyskyselyssä (PHQ-9) ≥ 10 seulonnassa.
34. Osallistujat, joilla on kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia (tutkijan määrittämien) kliinisissä laboratoriotesteissä seulonnassa, tutkimuskohtaisen kliinisen laboratorion arvioimina. Tarvittaessa voidaan tehdä yksi uusintatesti.
35. Osallistuminen mihin tahansa laitteen kokeeseen (mukaan lukien muun muassa transkraniaalinen magneettistimulaatio [TMS], lähi-infrapuna [NIR] ja punaisen valon hoito [λ = 600-1070 nm]), tutkimuslääke, lisäravinne, kirurginen hoitoa, kognitiivista/käyttäytymisterapiaa, fysioterapiaa tai aktiivista liikuntaa koskevaa tutkimusta 30 päivän sisällä ennen seulontaa.
36. Mikä tahansa syy, joka estäisi kykyä tehdä turvallisesti radiologisia skannauksia (PET, MRI), kuten metalli-implantteja, klaustrofobia, kyvyttömyys makaamaan paikallaan skannerissa skannausjakson ajan jne.
37. Krooninen tulehduksellinen tai autoimmuunisairaus.
38. Minkä tahansa elävän rokotteen vastaanotto 4 viikon sisällä tai minkä tahansa rokotteen 2 viikon sisällä ennen seulontaa.
39. Anti-inflammatoristen/immunomoduloivien lääkkeiden, mukaan lukien prednisoloni tai muut suun kautta otettavat steroidit, säännöllinen käyttö (3 kuukauden sisällä seulonnasta), ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet, mukaan lukien suuriannoksinen aspiriini (> 75 mg), diklofenaakki ja meloksikaami (2 viikon sisällä seulonnasta) ja immunosuppressiiviset lääkkeet, mukaan lukien mykofenolaatti, metotreksaatti, rituksimabi, syklofosfamidi ja alemtutsumabi (6 kuukauden sisällä seulonnasta).