Efecto de PXS-4728A en la activación de la microglía en participantes con trastorno conductual aislado del sueño por movimientos oculares rápidos

Criterios de inclusión:

1. Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito de acuerdo con GCP, el Consejo Internacional para la Armonización (ICH) y las regulaciones locales.
2. Hombre o mujer de 50 a 80 años (inclusive) a la fecha de la visita inicial.
3. Diagnóstico clínico de iRBD según los criterios de la Clasificación Internacional de Trastornos del Sueño (ICSD)-3.
4. Evidencia objetiva de 1 o más características de parkinsonismo, alteración del olfato y/o alteración de la discriminación de la visión del color, que se han asociado con un mayor riesgo de transición a una sinucleinopatía en opinión del investigador.
5. La tomografía por emisión de positrones (PET) muestra una señal sólida de PK11195 en la región estriado-cortical de interés según la opinión del investigador.
6. Pruebas de función hepática (LFT): alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × límite superior normal (ULN); bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN; albúmina sérica ≥ 2,8 g/dl.

7. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (gonadotropina coriónica humana [hCG]) en la selección. Los WOCBP que tienen relaciones heterosexuales y los hombres cuyas parejas sexuales son WOCBP deben aceptar usar un método anticonceptivo de doble barrera altamente eficaz durante el estudio y durante un período de 90 días después de la dosis final. La anticoncepción de doble barrera se define como un condón y otra forma de lo siguiente:

   1. Píldora anticonceptiva
   2. Anticonceptivos de depósito o inyectables
   3. Dispositivo intrauterino (DIU)
   4. Implante cutáneo anticonceptivo (p. ej., Implanon NXT®)
   5. Anillo vaginal hormonal (p. ej., NuvaRing®)
   6. Evidencia documentada de esterilización quirúrgica al menos 6 meses antes de la visita de selección (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía, salpingectomía o histerectomía total para mujeres o vasectomía para hombres).

   Debe estar dispuesto a permanecer en su forma actual de anticoncepción durante la duración del estudio.

   Nota: Para los participantes con parejas del mismo sexo o que se abstienen de tener relaciones heterosexuales, la abstinencia total (definida como la abstinencia de relaciones sexuales peneanas), cuando este es el estilo de vida preferido y habitual de los participantes, puede considerarse una forma aceptable de anticoncepción. .

8. Las mujeres que no están en edad fértil deben ser posmenopáusicas durante ≥ 12 meses. El estado posmenopáusico se confirmará mediante pruebas de niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) ≥ 40 UI/L en la detección de participantes femeninas amenorreicas. Dispuesto y capaz de tener los tipos de procedimientos de diagnóstico requeridos por el protocolo, como neuroimagen, flebotomía y otras pruebas.
9. Dispuesto y capaz de tomar la terapia con medicamentos orales de acuerdo con el protocolo del estudio.
10. Dispuesto y capaz de realizar exploraciones radiológicas (PET, MRI) y utilizar aplicaciones/dispositivos de teléfonos inteligentes para completar las evaluaciones.

Criterio de exclusión:

1. Cumple con los criterios de diagnóstico para un trastorno neurológico degenerativo como la enfermedad de Parkinson, la atrofia multisistémica, la demencia con cuerpos de Lewy, etc.
2. En opinión del investigador, la PET de detección no demuestra una señal fuerte de PK11195 en la región estriado-cortical de interés.
3. RBD asociado a narcolepsia.
4. Demencia (se permite el deterioro cognitivo leve).
5. Medicamentos inestables (uso estable [mínimo 4 semanas] permitido para el tratamiento de síntomas afectivos [trastornos del estado de ánimo] y representación de sueños [p. ej., melatonina, clonazepam, etc.]).
6. Apnea obstructiva del sueño (AOS) severa no tratada o no controlada.
7. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
8. Índice de masa corporal (IMC) > 35,0 kg/m2.
9. Cualquier hipersensibilidad conocida a la IP, radioligando o sus constituyentes.
10. Trastorno neurológico grave, como epilepsia no controlada o accidente cerebrovascular.
11. Antecedentes de síntomas psicóticos que requieren tratamiento antipsicótico o exposición a antipsicóticos típicos o atípicos u otros agentes bloqueantes de la dopamina en los 6 meses anteriores a la selección.
12. Antecedentes de intento/s de suicidio en los últimos 6 meses.
13. Condiciones gastrointestinales que pueden afectar la absorción de IP (p. ej., colitis ulcerosa, bypass gástrico).
14. Historial de evento(s) médico(s) significativo(s) dentro de los 6 meses previos a la visita de selección, a discreción del PI. Esto incluye, entre otros, un evento cerebrovascular o un infarto de miocardio.
15. Cualquier arritmia cardíaca significativa no controlada, incluidos, entre otros, los bloqueos auriculoventriculares (AV) de segundo y tercer grado.
16. Antecedentes de traumatismo craneoencefálico con pérdida del conocimiento durante más de 5 minutos en los últimos 6 meses.
17. Uso de medicamentos históricamente asociados con daño hepático, esteatosis hepática o esteatohepatitis en las 4 semanas previas a la Selección.
18. Antecedentes de cirrosis hepática (fibrosis estadio 4) o descompensación hepática (p. ej., ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia por várices, etc.) o antecedentes de otras formas de enfermedad hepática crónica (por ejemplo, hepatitis B, hepatitis C, enfermedad hepática autoinmune, enfermedad hepática primaria). esclerosis biliar, colangitis esclerosante primaria, enfermedad de Wilson, hemocromatosis, deficiencia de A1At, antecedentes de trasplante hepático).
19. Infecciones agudas crónicas o relevantes activas conocidas, como el VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana), hepatitis viral o tuberculosis. Los participantes con un resultado positivo en la prueba pueden participar en el estudio, a discreción del investigador, si un análisis de diagnóstico adicional (de acuerdo con las pautas/prácticas locales) establece de manera concluyente que el participante no tiene evidencia de infección activa.
20. Lesiones hepáticas sólidas distintas de los hemangiomas.
21. Sospecha o diagnóstico o antecedentes de carcinoma hepatocelular (HCC).
22. Hipertensión supina sostenida ≥ 180 mmHg sistólica o 110 mmHg diastólica. Sostenida se define como el promedio de 3 observaciones, cada una con al menos 10 minutos de diferencia, con el participante en posición supina y en reposo durante al menos 5 minutos antes de cada medición.
23. Antecedentes de hipotensión ortostática (OH) sintomática que interfiere con el nivel de funcionamiento cotidiano del participante. La HO se define como una disminución de ≥ 20 mmHg sistólica o ≥ 10 mmHg diastólica al cambiar de posición supina a bipedestación, después de haber estado en posición supina durante al menos 5 minutos.
24. Angina inestable actual.
25. Insuficiencia cardíaca congestiva (clase 3 o 4 de la New York Heart Association [NYHA]).
26. Frecuencia cardíaca ≤ 50 latidos por minuto (bpm) según lo probado en 3 ocasiones, con 10 minutos de diferencia.
27. Resultados anormales de ECG de 12 derivaciones, que en opinión del investigador impedirán la participación en el estudio.
28. Diabetes no controlada definida como una HbA1c ≥ 9,5 % en los 3 meses anteriores o durante la selección.
29. Diagnóstico previo de cáncer y evidencia de malignidad continua en los últimos 3 años (con la excepción de cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ o cáncer de próstata in situ con antígenos específicos de próstata normales después de la resección).
30. Cualquier procedimiento quirúrgico importante dentro de los 30 días anteriores a la visita de selección. La cirugía menor queda a discreción del investigador.
31. Insuficiencia renal grave con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.
32. Trastorno activo por consumo de alcohol o sustancias en los últimos 12 meses, a discreción del investigador.
33. Depresión de gravedad moderada o más en el Cuestionario de salud del paciente (PHQ-9) ≥ 10 en la selección.
34. Participantes con anomalías clínicamente significativas (según lo determine el investigador) en las pruebas de laboratorio clínico en la selección, según lo evalúe el laboratorio clínico específico del estudio. Se puede realizar una sola prueba repetida si se considera necesario.
35. Participación en cualquier ensayo de un dispositivo (que incluye, entre otros, estimulación magnética transcraneal [TMS], infrarrojo cercano [NIR] y terapia de luz roja [λ = 600-1070 nm]), medicamento en investigación, suplemento, cirugía tratamiento, terapia cognitiva/conductual, fisioterapia o estudio de ejercicio activo dentro de los 30 días anteriores a la selección.
36. Cualquier motivo que impida la capacidad de realizar exploraciones radiológicas (PET, MRI) de forma segura, como implantes metálicos, claustrofobia, incapacidad para permanecer quieto en el escáner durante el período de exploración, etc.
37. Trastorno inflamatorio crónico o autoinmune.
38. Recepción de cualquier vacuna viva dentro de las 4 semanas o cualquier vacuna dentro de las 2 semanas anteriores a la Selección.
39. Uso regular de medicamentos antiinflamatorios/inmunomoduladores, incluidos prednisolona u otros esteroides orales (dentro de los 3 meses posteriores a la selección), antiinflamatorios no esteroideos, incluida la aspirina en dosis altas (> 75 mg), diclofenaco y meloxicam (dentro de las 2 semanas posteriores a la selección) y fármacos inmunosupresores, incluidos micofenolato, metotrexato, rituximab, ciclofosfamida y alemtuzumab (dentro de los 6 meses posteriores a la selección).