Effekt av PXS-4728A på mikrogliaaktivering hos deltakere med isolert rask øyebevegelses søvnatferdsforstyrrelse

Inklusjonskriterier:

1. Evne til å gi skriftlig informert samtykke i samsvar med GCP, International Council for Harmonization (ICH) og lokale forskrifter.
2. Mann eller kvinne i alderen 50 til 80 (inkludert) fra datoen for baseline-besøket.
3. Klinisk diagnose av iRBD i henhold til International Classification of Sleep Disorders (ICSD)-3 kriterier.
4. Objektive bevis på 1 eller flere trekk ved parkinsonisme, svekket lukt og/eller nedsatt fargesynsdiskriminering, som har vært assosiert med økt risiko for overgang til synukleinopati etter etterforskerens oppfatning.
5. Screening PET-skanning demonstrerer robust PK11195-signal i striato-kortikal region av interesse etter etterforskerens mening.
6. Leverfunksjonstester (LFT): alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × øvre normalgrense (ULN); total bilirubin ≤ 1,5 × ULN; serumalbumin ≥ 2,8 g/dL.

7. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest (humant koriongonadotropin [hCG]) ved screening. WOCBP som deltar i heteroseksuelt samleie og menn hvis seksuelle partnere er WOCBP må godta å bruke svært effektiv dobbelbarriere prevensjon under studien og i en periode på 90 dager etter siste dosering. Dobbelbarriereprevensjon er definert som kondom og 1 annen form for følgende:

   1. Prevansjonspille
   2. Depot eller injiserbar prevensjon
   3. Intrauterin enhet (IUD)
   4. Prevensjonshudimplantat (f.eks. Implanon NXT®)
   5. Hormonell vaginal ring, (f.eks. NuvaRing®)
   6. Dokumentert bevis på kirurgisk sterilisering minst 6 måneder før screeningbesøket (dvs. bilateral tubal ligering, ooforektomi, salpingektomi eller total hysterektomi for kvinner eller vasektomi for menn).

   Må være villig til å forbli på sin nåværende prevensjonsform så lenge studien varer.

   Merk: For deltakere med partnere av samme kjønn eller som på annen måte er avholdende fra heteroseksuelle samleie, kan total avholdenhet (definert som avholdenhet fra penis-vaginalt samleie), når dette er den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakerne, betraktes som en akseptabel form for prevensjon .

8. Kvinner som ikke er i fertil alder må være postmenopausale i ≥ 12 måneder. Postmenopausal status vil bli bekreftet gjennom testing av follikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer ≥ 40 IE/L ved screening for amenoréiske kvinnelige deltakere. Villig og i stand til å ha de typer diagnostiske prosedyrer som kreves av protokollen, som nevroimaging, flebotomi og annen testing.
9. Villig og i stand til å ta oral medikamentell behandling i henhold til studieprotokollen.
10. Villig og i stand til å gjennomføre radiologiske skanninger (PET, MR) og bruke smarttelefonapper/enheter for å fullføre vurderinger.

Ekskluderingskriterier:

1. Oppfyller diagnostiske kriterier for en degenerativ nevrologisk lidelse som Parkinsons sykdom, multippel systematrofi, demens med Lewy Bodies, etc.
2. Screening PET-skanning viser ikke robust PK11195-signal i striato-kortikal region av interesse etter etterforskerens mening.
3. RBD assosiert med narkolepsi.
4. Demens (mild kognitiv svikt tillatt).
5. Ustabile medisiner (stabil bruk [minimum 4 uker] tillatt for behandling av affektive symptomer [humørlidelser] og drømmeinnføring [f.eks. melatonin, klonazepam, etc]).
6. Ubehandlet eller ukontrollert alvorlig obstruktiv søvnapné (OSA).
7. Kvinner som er gravide eller ammer.
8. Kroppsmasseindeks (BMI) > 35,0 kg/m2.
9. Enhver kjent overfølsomhet overfor IP, radioligand eller deres bestanddeler.
10. Alvorlig nevrologisk lidelse, som ukontrollert epilepsi eller hjerneslag.
11. Anamnese med psykotiske symptomer som krever antipsykotisk behandling eller eksponering for typiske eller atypiske antipsykotika eller andre dopaminblokkerende midler innen 6 måneder før screening.
12. Historie om selvmordsforsøk i løpet av de siste 6 månedene.
13. Gastrointestinale tilstander som kan påvirke absorpsjonen av IP (f.eks. ulcerøs kolitt, gastrisk bypass).
14. Anamnese med betydelige medisinske hendelser innen 6 måneder før screeningbesøket, etter PIs skjønn. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til, en cerebrovaskulær hendelse eller et hjerteinfarkt.
15. Enhver betydelig ukontrollert hjertearytmi, inkludert men ikke begrenset til andre og tredje grads atrioventrikulær (AV) blokkering.
16. Anamnese med hodetraumer med tap av bevissthet i mer enn 5 minutter i løpet av de siste 6 månedene.
17. Bruk av legemidler historisk assosiert med leverskade, leversteatose eller steatohepatitt i de 4 ukene før screening.
18. Anamnese med levercirrhose (fibrose stadium 4), eller leverdekompensasjon (f.eks. ascites, hepatisk encefalopati, variceal blødning, etc.) eller historie med andre former for kronisk leversykdom (for eksempel hepatitt B, hepatitt C, autoimmun leversykdom, primær biliær sklerose, primær skleroserende kolangitt, Wilsons sykdom, hemokromatose, A1At-mangel, historie med levertransplantasjon).
19. Aktive kjente kroniske eller relevante akutte infeksjoner, som HIV (Human Immunodeficiency Virus), viral hepatitt eller tuberkulose. Deltakere med et positivt testresultat kan delta i studien, etter etterforskerens skjønn, dersom ytterligere diagnostisk analyse (i henhold til lokal praksis/retningslinjer) fastslår entydig at deltakeren ikke har bevis for aktiv infeksjon.
20. Andre faste leverlesjoner enn hemangiomer.
21. Mistanke eller diagnose eller historie med hepatocellulært karsinom (HCC).
22. Vedvarende liggende hypertensjon ≥ 180 mmHg systolisk eller 110 mmHg diastolisk. Vedvarende er definert som gjennomsnittet av 3 observasjoner, hver med minst 10 minutters mellomrom, hvor deltakeren har ligget på rygg og hvile i minst 5 minutter før hver måling.
23. Anamnese med symptomatisk ortostatisk hypotensjon (OH) som forstyrrer deltakerens daglige funksjonsnivå. OH er definert som en reduksjon på ≥ 20 mmHg systolisk eller ≥ 10 mmHg diastolisk ved endring fra liggende til stående stilling, etter å ha vært i ryggleie i minst 5 minutter.
24. Nåværende ustabil angina.
25. Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse 3 eller 4).
26. Hjertefrekvens ≤ 50 slag per minutt (bpm) som testet ved 3 anledninger, med 10 minutters mellomrom.
27. Unormale 12-avlednings EKG-resultater, som etter utrederens oppfatning vil forhindre deltakelse i studien.
28. Ukontrollert diabetes definert som en HbA1c ≥ 9,5 % i de 3 månedene før eller ved screening.
29. Tidligere diagnose av kreft og tegn på fortsatt malignitet i løpet av de siste 3 årene (med unntak av adekvat behandlet basalcelle- eller plateepitelkreft, in situ livmorhalskreft eller in situ prostatakreft med normale prostataspesifikke antigener etter reseksjon).
30. Enhver større kirurgisk prosedyre innen 30 dager før screeningbesøket. Mindre kirurgi er etter etterforskerens skjønn.
31. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon med kreatininclearance < 30 ml/min.
32. Aktiv alkohol- eller rusforstyrrelse i løpet av de siste 12 månedene, etter etterforskerens skjønn.
33. Depresjon av moderat alvorlighetsgrad eller mer på pasienthelsespørreskjemaet (PHQ-9) ≥ 10 ved screening.
34. Deltakere med klinisk signifikante abnormiteter (som bestemt av etterforskeren) i kliniske laboratorietester ved screening, som vurdert av det studiespesifikke kliniske laboratoriet. En enkelt gjentatt test kan utføres hvis det anses nødvendig.
35. Deltakelse i enhver utprøving av en enhet (inkludert, men ikke begrenset til transkraniell magnetisk stimulering [TMS], nær-infrarød [NIR] og rødlysterapi [λ = 600-1070 nm]), undersøkelsesmedisin, supplement, kirurgisk behandling, kognitiv/atferdsterapi, fysioterapi eller aktiv treningsstudie innen 30 dager før screening.
36. Enhver grunn som vil hindre muligheten til å utføre radiologiske skanninger (PET, MR) på en sikker måte, som metallimplantater, klaustrofobi, manglende evne til å ligge stille i skanneren under skanningsperioden osv.
37. Kronisk inflammatorisk eller autoimmun lidelse.
38. Mottak av levende vaksine innen 4 uker eller vaksine innen 2 uker før screening.
39. Regelmessig bruk av antiinflammatoriske/immunmodulerende medisiner inkludert prednisolon eller andre orale steroider (innen 3 måneder etter screening), ikke-steroide antiinflammatoriske midler inkludert høydose aspirin (> 75 mg), diklofenak og meloksikam (innen 2 uker etter screening) , og immundempende legemidler inkludert mykofenolat, metotreksat, rituximab, cyklofosfamid og alemtuzumab (innen 6 måneder etter screening).