Efeito do PXS-4728A na Ativação da Microglia em Participantes com Distúrbio Comportamental do Sono de Movimento Rápido dos Olhos Isolado

Critério de inclusão:

1. Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito de acordo com GCP, Conselho Internacional de Harmonização (ICH) e regulamentos locais.
2. Homem ou mulher com idade entre 50 e 80 anos (inclusive) na data da visita inicial.
3. Diagnóstico clínico de iRBD de acordo com os critérios da Classificação Internacional de Distúrbios do Sono (ICSD)-3.
4. Evidência objetiva de 1 ou mais características de parkinsonismo, olfato prejudicado e/ou discriminação de visão de cores prejudicada, que foram associadas a um risco aumentado de transição para uma sinucleinopatia na opinião do investigador.
5. A varredura PET de triagem demonstra um sinal PK11195 robusto na região estriato-cortical de interesse na opinião do investigador.
6. Testes de função hepática (LFTs): alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × limite superior do normal (LSN); bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN; albumina sérica ≥ 2,8 g/dL.

7. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo (gonadotrofina coriônica humana [hCG]) na triagem. WOCBP que se envolve em relações heterossexuais e homens cujos parceiros sexuais são WOCBP devem concordar em usar contracepção de dupla barreira altamente eficaz durante o estudo e por um período de 90 dias após a dosagem final. A contracepção de barreira dupla é definida como um preservativo e 1 outra forma do seguinte:

   1. Pílula anticoncepcional
   2. Controle de natalidade de depósito ou injetável
   3. Dispositivo Intrauterino (DIU)
   4. Implante de pele anticoncepcional, (por exemplo, Implanon NXT®)
   5. Anel vaginal hormonal, (por exemplo, NuvaRing®)
   6. Evidência documentada de esterilização cirúrgica pelo menos 6 meses antes da visita de triagem (ou seja, laqueadura bilateral de trompas, ooforectomia, salpingectomia ou histerectomia total para mulheres ou vasectomia para homens).

   Deve estar disposto a permanecer em sua forma atual de contracepção durante o estudo.

   Nota: Para participantes com parceiros do mesmo sexo ou que estão abstinentes de relações sexuais heterossexuais, a abstinência total (definida como abstinência de relações penianas-vaginais), quando este é o estilo de vida preferido e usual dos participantes, pode ser considerada uma forma aceitável de contracepção .

8. Mulheres sem potencial para engravidar devem estar na pós-menopausa por ≥ 12 meses. O status pós-menopausa será confirmado por meio de testes de níveis de hormônio folículo-estimulante (FSH) ≥ 40 UI/L na triagem para participantes femininas amenorréicas. Disposto e capaz de realizar os tipos de procedimentos diagnósticos exigidos pelo protocolo, como neuroimagem, flebotomia e outros testes.
9. Disposto e capaz de receber terapia medicamentosa oral de acordo com o protocolo do estudo.
10. Disposto e capaz de realizar exames radiológicos (PET, MRI) e utilizar aplicativos/dispositivos de smartphone para concluir as avaliações.

Critério de exclusão:

1. Atende aos critérios de diagnóstico para um distúrbio neurológico degenerativo, como doença de Parkinson, Atrofia de Múltiplos Sistemas, Demência com Corpos de Lewy, etc.
2. A varredura de PET de triagem não demonstra sinal PK11195 robusto na região estriato-cortical de interesse na opinião do investigador.
3. RBD associado à narcolepsia.
4. Demência (comprometimento cognitivo leve permitido).
5. Medicamentos instáveis ​​(uso estável [mínimo de 4 semanas] permitido para tratamento de sintomas afetivos [transtornos do humor] e encenação de sonhos [por exemplo, melatonina, clonazepam, etc]).
6. Apneia obstrutiva do sono (OSA) grave não tratada ou não controlada.
7. Mulheres grávidas ou amamentando.
8. Índice de massa corporal (IMC) > 35,0 kg/m2.
9. Qualquer hipersensibilidade conhecida ao IP, radioligando ou seus constituintes.
10. Distúrbio neurológico grave, como epilepsia descontrolada ou acidente vascular cerebral.
11. Histórico de sintomas psicóticos que requerem tratamento antipsicótico ou exposição a antipsicóticos típicos ou atípicos ou outros agentes bloqueadores da dopamina dentro de 6 meses antes da triagem.
12. História de tentativa(s) de suicídio nos últimos 6 meses.
13. Condições gastrointestinais que podem afetar a absorção de IP (por exemplo, colite ulcerativa, bypass gástrico).
14. Histórico de evento(s) médico(s) significativo(s) dentro de 6 meses antes da visita de Triagem, a critério do PI. Isso inclui, mas não está limitado a, um evento cerebrovascular ou um infarto do miocárdio.
15. Qualquer arritmia cardíaca descontrolada significativa, incluindo, entre outros, bloqueio atrioventricular (AV) de segundo e terceiro grau.
16. História de traumatismo craniano com perda de consciência por mais de 5 minutos nos últimos 6 meses.
17. Uso de medicamentos historicamente associados a lesão hepática, esteatose hepática ou esteato-hepatite nas 4 semanas anteriores à triagem.
18. História de cirrose hepática (fibrose estágio 4) ou descompensação hepática (por exemplo, ascite, encefalopatia hepática, sangramento varicoso, etc.) esclerose biliar, colangite esclerosante primária, doença de Wilson, hemocromatose, deficiência de A1At, história de transplante de fígado).
19. Infecções ativas conhecidas crônicas ou agudas relevantes, como HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana), hepatite viral ou tuberculose. Os participantes com um resultado de teste positivo podem participar do estudo, a critério do investigador, se uma análise diagnóstica adicional (de acordo com a prática/diretrizes locais) estabelecer conclusivamente que o participante não tem evidência de infecção ativa.
20. Lesões hepáticas sólidas, exceto hemangiomas.
21. Suspeita ou diagnóstico ou história de carcinoma hepatocelular (CHC).
22. Hipertensão supina sustentada ≥ 180 mmHg sistólica ou 110 mmHg diastólica. Sustentada é definida como a média de 3 observações, cada uma com pelo menos 10 minutos de intervalo, com o participante em decúbito dorsal e em repouso por pelo menos 5 minutos antes de cada medição.
23. História de hipotensão ortostática sintomática (OH) que interfere no nível de funcionamento diário do participante. A HO é definida como uma diminuição de ≥ 20 mmHg na pressão sistólica ou ≥ 10 mmHg na pressão diastólica ao passar da posição supina para ortostática, após ter permanecido na posição supina por pelo menos 5 minutos.
24. Angina instável atual.
25. Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] Classe 3 ou 4).
26. Frequência cardíaca ≤ 50 batimentos por minuto (bpm) testada em 3 ocasiões, com 10 minutos de intervalo.
27. Resultados anormais de ECG de 12 derivações que, na opinião do investigador, impedirão a participação no estudo.
28. Diabetes não controlado definido como HbA1c ≥ 9,5% nos 3 meses antes ou na triagem.
29. Diagnóstico prévio de câncer e evidência de malignidade contínua nos últimos 3 anos (com exceção de câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer cervical in situ ou câncer de próstata in situ com antígenos específicos da próstata normais após a ressecção).
30. Qualquer procedimento cirúrgico importante dentro de 30 dias antes da visita de triagem. A cirurgia menor fica a critério do investigador.
31. Função renal gravemente prejudicada com depuração de creatinina < 30 mL/min.
32. Transtorno ativo por uso de álcool ou substância nos últimos 12 meses, a critério do Investigador.
33. Depressão de gravidade moderada ou superior no Questionário de Saúde do Paciente (PHQ-9) ≥ 10 na Triagem.
34. Participantes com anormalidades clinicamente significativas (conforme determinado pelo Investigador) em testes laboratoriais clínicos na Triagem, conforme avaliado pelo laboratório clínico específico do estudo. Uma única repetição do teste pode ser realizada, se necessário.
35. Participação em qualquer teste de um dispositivo (incluindo, mas não limitado a estimulação magnética transcraniana [TMS], infravermelho próximo [NIR] e terapia de luz vermelha [λ = 600-1070 nm]), medicamento experimental, suplemento, cirurgia tratamento, terapia cognitiva/comportamental, fisioterapia ou estudo de exercícios ativos dentro de 30 dias antes da triagem.
36. Qualquer motivo que impeça a capacidade de realizar varreduras radiológicas com segurança (PET, MRI), como implantes metálicos, claustrofobia, incapacidade de permanecer imóvel no scanner durante o período de varredura, etc.
37. Distúrbio inflamatório crônico ou autoimune.
38. Recebimento de qualquer vacina viva dentro de 4 semanas ou qualquer vacina dentro de 2 semanas antes da triagem.
39. Uso regular de medicamentos anti-inflamatórios/imunomoduladores, incluindo prednisolona ou outros esteróides orais (dentro de 3 meses da triagem), anti-inflamatórios não esteróides, incluindo aspirina em altas doses (> 75 mg), diclofenaco e meloxicam (dentro de 2 semanas da triagem) e medicamentos imunossupressores, incluindo micofenolato, metotrexato, rituximabe, ciclofosfamida e alemtuzumabe (dentro de 6 meses após a triagem).