Werkzaamheid en veiligheid van oraal ibandronaat bij patiënten met levercirrose met hepatische osteodystrofie.

Hypothese: Oraal ibandronaat 150 mg eenmaal per maand verbetert de BMD significant bij patiënten met levercirrose met hepatische osteodystrofie door de botresorptie te verminderen en is veilig bij patiënten met slokdarmvarices met een laag risico.

Methodologie:

Studiepopulatie: Alle opeenvolgende patiënten met levercirrose die de afdeling Hepatologie bezoeken, zullen worden geëvalueerd op inclusiecriteria. De diagnose cirrose zal worden bevestigd door middel van een leverbiopsie of door bijbehorende klinische, radiologische en endoscopische bevindingen die compatibel zijn met cirrose en PH.

Alle ingeschreven patiënten zullen een gedetailleerde evaluatie ondergaan aan de hand van een grondige anamnese, klinisch onderzoek en relevant laboratoriumonderzoek.

Alle cirrotische patiënten zullen worden onderworpen aan een endoscopie van het bovenste deel van het maag-darmkanaal. Patiënten met slokdarmvarices met laag risico (graad I en II zonder rode kleurtekens) en GOV-1/GOV2 met laag risico zullen worden onderworpen aan een DEXA-scan om de BMD van de femurhals en de lumbale wervelkolom te meten. Patiënt met graad II en III varices met RCS wordt pas na 6-8 weken na EVL opgenomen totdat de varices een status met laag risico bereiken, beschreven als uitgeroeid/graad I & II varices zonder RCS

Patiënten met HOD (osteoporose volgens de WHO-criteria: BMD T-score < -2,5) of met osteopenie (BMD T-score tussen -1 en -2,5) zullen aan onze studie deelnemen.

Van alle patiënten zal geïnformeerde toestemming worden gevraagd.

Studieopzet: prospectief dubbelblind gerandomiseerd controleonderzoek

Onderzoeksperiode: 1 jaar Steekproefomvang: 80

Ons primaire doel is om veranderingen in BMD (delta T) ter hoogte van de lumbale wervelkolom te vergelijken in een DEXA-scan na 1 jaar orale ibandronaattherapie. Zoals blijkt uit Guanabens N et al. Hepatology 2013 Dec;58(6):2070-8) dat ervan uitgaande dat de baseline T-score in beide groepen (Ibandronaat en placebo) vergelijkbaar was en na 1 jaar de gemiddelde T-score met 0,393 was toegenomen, d.w.z. een delta T van 0,393 in de bisfosfonaatgroep en delta T van 0,1 in de placebogroep moeten we 68 gevallen inschrijven, d.w.z. 34 in elke groep met een alfafout van 5% en een power van 95%. Verder uitgaande van een wanbetalerpercentage van 20%, wordt besloten om 80 gevallen in te schrijven, d.w.z. 40 in elke groep, willekeurig toegewezen in 2 groepen door middel van de blokrandomisatiemethode, waarbij een blokgrootte van 8 wordt aangenomen.

Interventie: Alle ingeschreven patiënten worden willekeurig in 2 groepen verdeeld door middel van een blokrandomisatiemethode waarbij een blokgrootte van 8 wordt aangenomen.

Groep A krijgt Ibandronaat 150 mg eenmaal per maand onder toezicht in het bijzijn van de student-onderzoeker en wordt gedurende 2 uur na inname geobserveerd. Groep A krijgt ook calcium en vitamine D3. Groep B krijgt maandelijks een placebo, samen met calcium en vitamine D3

Monitoring en beoordeling:

Groep A krijgt Ibandronaat 150 mg eenmaal per maand in nuchtere toestand met een glas water in zittende houding en de patiënt krijgt de instructie om gedurende ten minste 30 minuten niet te gaan liggen of eten. Het contactnummer van de studentonderzoeker wordt aan de patiënt doorgegeven om de symptomen binnen de komende 48 uur te melden. De patiënt wordt gevraagd een dagboek bij te houden om de symptomen te rapporteren en te monitoren en de student-onderzoeker te informeren

CBC-, KFT-, LFT-, PT/INR-, HBsAg-, HCV-, ANA-, ASMA-, Anti-LKM-, Ceruloplasmine- en ijzeronderzoeken zullen worden uitgevoerd bij alle ingeschreven patiënten op het moment van inschrijving. In alle gevallen wordt een USG-buik uitgevoerd en een driefase-CT van de buik wanneer er een vermoeden bestaat van HCC. Serumcalcium, fosfaat, 25(OH)D, nuchter schildklierprofiel en PTH-niveau zullen ook worden geschat.

De volgende vier biochemische markers van botombouw zullen aan het begin en aan het einde van het onderzoek worden getest:

• Serum osteocalcine,
• PICP (procollageen type 1 C-propeptide)
• NTX (aminoterminaal verknopend telopeptide van type I collageen)
• CTX (carboxyterminaal verknopend telopeptide van type I collageen)

Bij alle patiënten zal bij aanvang en na 1 jaar een laterale röntgenfoto van de thoracale en lumbale wervelkolom worden gemaakt om het aantal fracturen in beide groepen duidelijk te maken. Een wervelfractuur wordt gedefinieerd als een vermindering van >20% in de voorste, middelste of achterste hoogte van het wervellichaam. Breuken die te wijten zijn aan een groot trauma worden niet geregistreerd. De ontwikkeling van een nieuwe perifere fractuur als gevolg van triviaal trauma zal ook worden gevolgd. Alle patiënten zullen elke maand worden gevolgd en oraal ibandronaat zal onder toezicht worden toegediend onder observatie van een student-onderzoeker gedurende 2 uur.

De biochemische botturnovermarker en DEXA-scan zullen na 1 jaar follow-up worden herhaald. De LFT- en leverfrailiteitsindex worden elke drie maanden beoordeeld. De endoscopie van het bovenste deel van het maagdarmkanaal zal aan het einde van het onderzoek en indien nodig worden herhaald.

Bijwerkingen: Patiënten kunnen op de hoogte worden gebracht van de mogelijke bijwerkingen van het onderzoeksgeneesmiddel. Tijdens elk vervolgbezoek zal de patiënt grondig worden beoordeeld op eventuele bijwerkingen van ibandronaat: UGI-bloeding, dyspeptische symptomen en musculoskeletale symptomen (myalgie/artralgie). Alleen klachten binnen 48 uur na inname van geneesmiddelen die de dagelijkse activiteiten beperken, zullen worden gedocumenteerd.

Stopregel: Patiënt ervaart UGI-bloeding, dyspeptische symptomen en musculoskeletale symptomen (myalgie/artralgie) binnen 48 uur na orale ibandronaat, hardnekkige dyspeptische symptomen.