Skuteczność i bezpieczeństwo doustnego ibandronianu u pacjentów z marskością wątroby i osteodystrofią wątroby.

Hipoteza: Ibandronian doustny w dawce 150 mg raz na miesiąc znacząco poprawia BMD u pacjentów z marskością wątroby i osteodystrofią wątrobową poprzez zmniejszenie resorpcji kości i jest bezpieczny u pacjentów z żylakami przełyku niskiego ryzyka.

Metodologia:

Populacja badana: Wszyscy kolejni pacjenci z marskością wątroby leczący się na oddziale Hepatologii zostaną poddani ocenie pod kątem kryteriów włączenia. Rozpoznanie marskości zostanie potwierdzone albo na podstawie biopsji wątroby, albo na podstawie wyników badań klinicznych, radiologicznych i endoskopowych potwierdzających marskość wątroby i PH.

Wszyscy włączeni pacjenci zostaną poddani szczegółowej ocenie na podstawie dokładnego wywiadu, badania klinicznego i odpowiednich badań laboratoryjnych.

Wszyscy pacjenci z marskością wątroby zostaną poddani endoskopii górnego odcinka przewodu pokarmowego. Pacjenci z żylakami przełyku niskiego ryzyka (stopień I i II bez objawów w kolorze czerwonym) i GOV-1/GOV2 niskiego ryzyka zostaną poddani badaniu DEXA w celu pomiaru BMD w szyjce kości udowej i odcinku lędźwiowym kręgosłupa. Pacjenci z żylakami stopnia II i III z RCS zostaną włączeni dopiero po EVL po 6-8 tygodniach, do czasu, aż żylaki osiągną status niskiego ryzyka określany jako eradykacja/żylaki stopnia I i II bez RCS

Do naszego badania zostaną włączeni pacjenci z HOD (osteoporozą według kryteriów WHO: BMD T score < -2,5) lub osteopenią (BMD T score pomiędzy -1 a -2,5).

Od wszystkich pacjentów zostanie pobrana świadoma zgoda.

Projekt badania: Prospektywna, podwójnie ślepa, randomizowana próba kontrolna

Okres badania: 1 rok Wielkość próby: 80

Naszym głównym celem jest porównanie zmian BMD (delta T) kręgosłupa lędźwiowego w badaniu DEXA po 1 roku doustnego leczenia ibandronianem. Jak wykazali Guanabens N i in. Hepatology 2013 grudzień;58(6):2070-8), że zakładając, że wyjściowy wynik T w obu grupach (ibandronian i placebo) był porównywalny i po 1 roku średni wynik T wzrósł o 0,393, tj. delta T wynoszący 0,393 w grupie bisfosfonianów i delta T wynoszącej 0,1 w grupie placebo, musimy zapisać 68 przypadków, tj. 34 w każdej grupie z błędem alfa wynoszącym 5% i mocą 95%. Zakładając ponadto, że odsetek osób niewykonujących zobowiązania wynosi 20%, zdecydowano się zarejestrować 80 przypadków, tj. 40 w każdej grupie losowo podzielonej na 2 grupy metodą randomizacji blokowej, przyjmując wielkość bloku wynoszącą 8.

Interwencja: Wszyscy włączeni pacjenci zostaną losowo przydzieleni do 2 grup metodą randomizacji blokowej, przyjmując wielkość bloku wynoszącą 8.

Grupa A będzie otrzymywać ibandronian w dawce 150 mg raz w miesiącu pod nadzorem w obecności studenta-badacza i będzie obserwowana przez 2 godziny po przyjęciu. Grupa A otrzyma także wapń i witaminę D3. Grupa B będzie otrzymywać placebo raz w miesiącu wraz z wapniem i witaminą D3

Monitorowanie i ocena:

Grupa A będzie otrzymywać ibandronian w dawce 150 mg raz w miesiącu na czczo, popijając szklanką wody w pozycji siedzącej, a pacjent zostanie poinstruowany, aby nie kładł się ani nie jadł przez co najmniej 30 minut. Numer kontaktowy studenta-badacza zostanie podany pacjentowi w celu zgłoszenia objawów w ciągu najbliższych 48 godzin. Pacjent zostanie poproszony o prowadzenie dzienniczka w celu zgłaszania i monitorowania objawów oraz informowania studenta-badacza

Badania CBC, KFT, LFT, PT/INR, HBsAg, HCV, ANA, ASMA, anty-LKM, ceruloplazminy i żelaza zostaną przeprowadzone u wszystkich włączonych pacjentów w momencie włączenia do badania. We wszystkich przypadkach zostanie wykonane USG jamy brzusznej, a w przypadku podejrzenia HCC, trójfazowa tomografia komputerowa jamy brzusznej. Oceni się także wapń, fosforany, 25(OH)D w surowicy, profil tarczycy na czczo i poziom PTH.

Na początku i na końcu badania zostaną zbadane następujące cztery biochemiczne markery obrotu kostnego:

• Osteokalcyna w surowicy,
• PICP (propeptyd prokolagenu typu 1 C)
• NTX (telopeptyd sieciujący na końcu aminowym kolagenu typu I)
• CTX (telopeptyd sieciujący na końcu karboksylowym kolagenu typu I)

Przy przyjęciu i po roku u wszystkich pacjentów wykonane zostanie boczne zdjęcie rentgenowskie kręgosłupa piersiowego i lędźwiowego w celu określenia częstości złamań w obu grupach. Złamanie kręgu definiuje się jako zmniejszenie o >20% przedniej, środkowej lub tylnej wysokości trzonu kręgu. Złamanie wynikające z poważnego urazu nie będzie rejestrowane. Monitorowany będzie także rozwój nowych złamań obwodowych w wyniku drobnego urazu. Wszyscy pacjenci będą obserwowani co miesiąc, a ibandronian będzie podawany doustnie pod nadzorem studenta-badacza przez 2 godziny.

Oznaczenie biochemicznego obrotu kostnego i badanie DEXA zostaną powtórzone po 1 roku obserwacji. LFT i wskaźnik kruchości wątroby będą oceniane co 3 miesiące. Endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego zostanie powtórzona na koniec badania oraz w razie potrzeby.

Działania niepożądane: Pacjentów można poinformować o możliwych skutkach ubocznych badanego leku. Podczas każdej wizyty kontrolnej pacjent zostanie dokładnie zbadany pod kątem ewentualnych skutków ubocznych ibandronianu: krwawienia z UGI, objawów dyspeptycznych i objawów mięśniowo-szkieletowych (bóle mięśni/stawów). Dokumentowane będą wyłącznie skargi zgłaszane w ciągu 48 godzin od przyjęcia leku, które ograniczają codzienną aktywność.

Zasada zatrzymania: U pacjenta występuje krwawienie z UGI, objawy dyspeptyczne i objawy mięśniowo-szkieletowe (bóle mięśni/bóle stawów) w ciągu 48 godzin od podania ibandronianu doustnie, nieuleczalne objawy dyspeptyczne.