Эффективность и безопасность перорального применения ибандроната у пациентов с циррозом печени и печеночной остеодистрофией.

Гипотеза: пероральный прием ибандроната в дозе 150 мг один раз в месяц значительно улучшает МПК у пациентов с циррозом печени и печеночной остеодистрофией за счет уменьшения резорбции кости и безопасен для пациентов с варикозно расширенными венами пищевода низкого риска.

Методология:

Исследуемая популяция: все последовательные пациенты с циррозом печени, посещающие отделение гепатологии, будут оценены на предмет критериев включения. Диагноз цирроза будет подтвержден либо биопсией печени, либо соответствующими клиническими, радиологическими и эндоскопическими данными, соответствующими циррозу печени и ЛГ.

Все зарегистрированные пациенты пройдут детальное обследование с помощью тщательного сбора анамнеза, клинического обследования и соответствующих лабораторных исследований.

Всем пациентам с циррозом печени будет проведена эндоскопия верхних отделов ЖКТ. Пациенты с варикозно расширенными венами пищевода низкого риска (I и II степени без признаков красного цвета) и GOV-1/GOV2 низкого риска будут подвергнуты DEXA-сканированию для измерения МПК шейки бедренной кости и поясничного отдела позвоночника. Пациент с варикозным расширением вен II и III степени с RCS будет включен в программу только после ЭВЛ через 6-8 недель до тех пор, пока варикозное расширение вен не достигнет статуса низкого риска, описываемого как эрадикация/варикозное расширение вен I и II степени без RCS.

В наше исследование будут включены пациенты с HOD (остеопороз по критериям ВОЗ: T-показатель МПКТ < -2,5) или с остеопенией (T-показатель МПКТ от -1 до -2,5).

У всех пациентов будет получено информированное согласие.

Дизайн исследования: проспективное двойное слепое рандомизированное контрольное исследование.

Период исследования: 1 год. Размер выборки: 80.

Наша основная цель — сравнить изменения МПК (дельта Т) в поясничном отделе позвоночника при сканировании DEXA после 1 года пероральной терапии ибандронатом. Как показали Guanabens N et al. Hepatology 2013 Dec;58(6):2070-8), что при условии, что исходный показатель T в обеих группах (ибандронат и плацебо) был сопоставим, и через 1 год средний показатель T увеличился на 0,393, т.е. дельта T составила 0,393 в группе бисфосфоната и дельта T. 0,1 в группе плацебо, нам необходимо зарегистрировать 68 случаев, т.е. 34 в каждой группе с альфа-ошибкой 5% и мощностью 95%. Предполагая, что процент неплательщиков составляет 20%, решено зарегистрировать 80 случаев, т.е. 40 в каждой группе, случайным образом распределенных на 2 группы методом блочной рандомизации, приняв размер блока 8.

Вмешательство: Все включенные пациенты будут случайным образом разделены на 2 группы методом блочной рандомизации, при этом размер блока составит 8.

Группа А будет получать ибандронат в дозе 150 мг один раз в месяц под наблюдением студента-исследователя и будет находиться под наблюдением в течение 2 часов после приема. Группа А также получит кальций и витамин D3. Группа B будет получать плацебо один раз в месяц вместе с кальцием и витамином D3.

Мониторинг и оценка:

Группа А будет получать ибандронат 150 мг один раз в месяц натощак со стаканом воды в сидячем положении, и пациенту будет дано указание не лежать и не есть в течение как минимум 30 минут. Пациенту будет предоставлен контактный номер студента-исследователя, чтобы он мог сообщить о симптомах в течение следующих 48 часов. Пациенту будет предложено вести дневник, чтобы сообщать и отслеживать симптомы, а также информировать студента-исследователя.

Анализ крови, KFT, LFT, PT/INR, HBsAg, HCV, ANA, ASMA, анти-LKM, церулоплазмин и исследования железа будут проводиться у всех включенных пациентов на момент регистрации. УЗИ брюшной полости будет выполняться во всех случаях, а трехфазная КТ брюшной полости — при подозрении на ГЦК. Также будут оценены сывороточный кальций, фосфат, 25(OH)D, профиль щитовидной железы натощак и уровень ПТГ.

Следующие четыре биохимических маркера обновления костной ткани будут проверены в начале и в конце исследования:

• сывороточный остеокальцин,
• PICP (пропептид проколлагена типа 1 C)
• NTX (аминотерминальный сшивающий телопептид коллагена I типа)
• CTX (карбокситерминальный сшивающий телопептид коллагена I типа)

Боковая рентгенограмма грудного и поясничного отдела позвоночника будет получена при поступлении и через 1 год у всех пациентов, чтобы выявить частоту переломов в обеих группах. Перелом позвонка определяется как уменьшение передней, средней или задней высоты тела позвонка более чем на 20%. Переломы, вызванные серьезной травмой, не регистрируются. Также будет контролироваться развитие новых периферических переломов вследствие простой травмы. Все пациенты будут наблюдаться каждый месяц, и пероральный ибандронат будет назначаться под наблюдением студента-исследователя в течение 2 часов.

Биохимический маркер обновления костной ткани и сканирование DEXA будут повторены через 1 год наблюдения. LFT и индекс хрупкости печени будут оцениваться каждые 3 месяца. Эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта будет повторена в конце исследования и по мере необходимости.

Побочные эффекты: Пациенты могут быть проинформированы о возможных побочных эффектах исследуемого препарата. Во время каждого последующего визита пациент будет тщательно оцениваться на предмет любых побочных эффектов ибандроната: кровотечения из мочевых путей, диспептических симптомов и скелетно-мышечных симптомов (миалгия/артралгия). Будут документированы только жалобы в течение 48 часов после приема лекарства, которые ограничивают повседневную деятельность.

Правило остановки: у пациента в течение 48 часов после перорального приема ибандроната наблюдаются кровотечение из мочевого пузыря, диспепсические симптомы и скелетно-мышечные симптомы (миалгия/артралгия), трудно купируемые диспептические симптомы.