Mosunetuzumab met chemotherapie voor de behandeling van patiënten met onbehandelde C-Myc-herschikking, positief hooggradig B-cellymfoom of diffuus groot B-cellymfoom

Inclusiecriteria:

• Voor beide fasen van het onderzoek moet de deelnemer tussen 18 en 75 jaar oud zijn en eerder onbehandeld hooggradig B-cellymfoom (HGBCL) of diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) hebben, inclusief getransformeerd DLBCL volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 2022-classificatie, en met gedocumenteerde c-Myc-herschikking bij fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)-testen. In aanmerking komende typen c-Myc-herschikkingen worden uitgevoerd door middel van FISH-tests en kunnen elke enkele MYC-herschikking (single-hit lymfoom), Double hit (DHL) lymfoom of triple hit (THL) lymfoom omvatten, gedefinieerd door translocaties van MYC en BCL2 (DHL). ) en BCL6 (THL)
• Pathologie moet worden geverifieerd en bevestigd door universitaire pathologen bij de inschrijvende instelling en centraal (OHSU) voor biopsieën die buiten een van beide instellingen worden gelezen
• Fase II of hoger en een International Prognostic Index (IPI)-score van 2-5
• In staat om, naar het oordeel van de onderzoeker, het onderzoeksprotocol en de procedures na te leven
• Ten minste één tweedimensionaal meetbare nodale laesie, gedefinieerd als ≥ 1,5 cm in de langste afmeting, of één tweedimensionaal meetbare extranodale laesie, gedefinieerd als ≥ 1,0 cm in de langste diameter
• Bevestigde beschikbaarheid van gearchiveerd of vers verzameld tumorweefsel vóór deelname aan de studie
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group van 0, 1 of 2
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) gedefinieerd door multiple-gated acquisition (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO) binnen de institutionele grenzen van normaal
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/l (14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis mosunetuzumab) (tenzij de inadequate functie te wijten is aan een onderliggende ziekte, zoals vastgesteld door uitgebreide betrokkenheid van het beenmerg, of te wijten is aan hypersplenisme secundair aan de betrokkenheid van de milt door lymfoom volgens de onderzoeker) zonder transfusie
• Aantal bloedplaatjes ≥ 75 ×10^9/l (14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis mosunetuzumab) (tenzij de inadequate functie te wijten is aan een onderliggende ziekte, zoals vastgesteld door uitgebreide betrokkenheid van het beenmerg, of aan hypersplenisme secundair aan de betrokkenheid van de milt door lymfoom volgens de onderzoeker) zonder transfusie
• Totaal hemoglobine ≥ 10 g/dl (21 dagen vóór de eerste dosis mosunetuzumab) (tenzij de inadequate functie te wijten is aan een onderliggende ziekte, zoals vastgesteld door uitgebreide betrokkenheid van het beenmerg, of te wijten is aan hypersplenisme secundair aan de betrokkenheid van de milt door lymfoom volgens de onderzoeker) zonder transfusie
• Serumcreatinine ≤ bovengrens van normaal (ULN); of geschatte creatinineklaring ≥ 50 ml/min volgens de Cockcroft Gault-methode of andere institutionele standaardmethoden, b.v. gebaseerd op een nierscan uit de nucleaire geneeskunde
• Voor personen die zwanger kunnen worden (PCBP), een overeenkomst om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een mislukkingspercentage van < 1% per jaar, en een bevestigde overeenkomst om tijdens de behandelingsperiode af te zien van het doneren van eieren en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis mosunetuzumab, en 3 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing), afhankelijk van wat het langst is
• Voor deelnemers die sperma kunnen produceren en zwangerschap kunnen creëren: bevestigde toestemming om zich te onthouden (zich te onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of een condoom te gebruiken, en toestemming om geen sperma te doneren

Uitsluitingscriteria:

• Zwanger of borstvoeding/borstvoeding

• Voorafgaande behandeling voor DLBCL. Uitzonderingen:

  • Prednison van ≤100 mg gedurende maximaal 10 dagen, binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling. Prednison of een gelijkwaardig corticosteroïd moet worden stopgezet bij aanvang van de behandeling
  • Eén cyclus RCHOP of DA R EPOCH
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op gehumaniseerde of muizenmonoklonale antilichamen of bekende gevoeligheid of allergie voor muizenproducten
• Contra-indicatie voor het ontvangen van de volledige dosis van een van de afzonderlijke componenten van EPOCH
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
• Bekende of vermoedelijke chronische actieve infectie met het Epstein Barr-virus (CAEBV).

• Positieve testresultaten voor chronische hepatitis B-infectie (gedefinieerd als positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-serologie)

  • Deelnemers met een occulte of eerdere hepatitis B-infectie (gedefinieerd als positief totaal hepatitis B-kernantilichaam en negatief HBsAg) kunnen worden opgenomen als het hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonucleïnezuur (DNA) niet detecteerbaar is op het moment van screening. Deze deelnemers moeten bereid zijn maandelijks DNA-testen en passende antivirale therapie te ondergaan, zoals aangegeven
• Acute of chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV). Deelnemers die positief zijn voor HCV door middel van antilichaamtesten, maar negatief zijn voor HCV door middel van de polymerasekettingreactie (PCR), komen in aanmerking
• HIV-seropositiviteit
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór toediening van de eerste onderzoeksbehandeling of de verwachting dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin tijdens het onderzoek nodig zal zijn
• Eerdere orgaantransplantatie
• Bekende of vermoedelijke voorgeschiedenis van hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH).

• Voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, meerdere sclerose, vasculitis of glomerulonefritis. Uitzonderingen:

  • Deelnemers met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen.
  • Deelnemers met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor het onderzoek.
  • Deelnemers met een voorgeschiedenis van ziektegerelateerde immuuntrombocytopenische purpura, auto-immuun hemolytische anemie of andere stabiele auto-immuunziekten kunnen in aanmerking komen na beoordeling en goedkeuring door de primaire onderzoeker (PI)

• Systemische immunosuppressieve medicatie (waaronder, maar niet beperkt tot, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor), met uitzondering van prefasebehandeling met prednison tot 100 mg per dag gedurende 7 dagen (of een equivalente dosis corticosteroïden). ) vóór cyclus 1 dag 1 (C1D1). Uitzonderingen:

  • Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden is toegestaan.
  • Het gebruik van mineralocorticoïden voor de behandeling van orthostatische hypotensie is toegestaan.
  • Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden voor de behandeling van bijnierinsufficiëntie is toegestaan.
• Huidige actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) van lymfoom op de screening MRI-hersenen

• Huidige of vroegere geschiedenis van CZS-ziekte, zoals beroerte, epilepsie, CZS-vasculitis, neurodegeneratieve ziekte. Uitzonderingen:

  • Deelnemers met een voorgeschiedenis van een beroerte die de afgelopen twee jaar geen beroerte of TIA hebben gehad en geen resterende neurologische stoornissen hebben, zoals beoordeeld door de onderzoeker, zijn toegestaan.
  • Deelnemers met een voorgeschiedenis van epilepsie die de afgelopen twee jaar geen aanvallen hebben gehad terwijl ze geen anti-epileptische medicatie kregen, zijn alleen toegestaan ​​in de uitbreidingscohorten
• Voorafgaande radiotherapie van het mediastinale/pericardiale gebied binnen 4 weken
• Maligniteit behandeld met curatieve bedoeling, tenzij in gedocumenteerde remissie zonder behandeling gedurende 2 jaar voorafgaand aan inschrijving, of andere maligniteit die de naleving van het protocol of de interpretatie van de resultaten zou kunnen beïnvloeden. Uitzondering: Deelnemers met een voorgeschiedenis van curatief behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom of melanoom van de huid of in situ carcinoom van de baarmoederhals komen in aanmerking. Adjuvante endocriene therapie voor niet-gemetastaseerde, hormoonreceptor-positieve borstkanker is toegestaan
• Bewijs van significante, ongecontroleerde bijkomende ziekten die de naleving van het protocol of de interpretatie van de resultaten zouden kunnen beïnvloeden of die het risico voor de deelnemer zouden kunnen verhogen, inclusief nierziekte die de toediening van chemotherapie zou uitsluiten of longziekte (inclusief obstructieve longziekte en voorgeschiedenis van bronchospasme)
• Significante longziekte (waaronder obstructieve longziekte en voorgeschiedenis van bronchospasme)

• Significante hart- en vaatziekten, gedefinieerd als

  • New York Heart Association [NYHA] hartziekte klasse III of IV,
  • Congestief hartfalen,
  • Myocardinfarct in de voorgaande 6 maanden,
  • Onstabiele aritmieën, of
  • Instabiele angina
• Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (exclusief schimmelinfecties van de nagelbedden) bij deelname aan het onderzoek of bij een ernstige episode van infectie die behandeling met IV-antibiotica of ziekenhuisopname vereist (gerelateerd aan de voltooiing van de antibioticakuur) binnen 4 weken vóór C1D1
• Klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder virale of andere hepatitis, huidig ​​alcoholmisbruik of cirrose
• Aspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransferase (ALAT) > 2,5 x ULN
• Totaal bilirubine ≥ 1,5 x ULN binnen 14 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling
• Internationale normalisatieratio (INR) >1,5 x ULN bij afwezigheid van therapeutische antistolling
• Gedeeltelijke protrombinetijd (PTT) of aangepaste partiële protrombinetijd (aPTT) > 1,5 x ULN bij afwezigheid van een lupus-antistollingsmiddel binnen 14 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling
• Kruidentherapieën bedoeld als behandeling van lymfoom
• Medicinale of recreatieve cannabisproducten zijn niet toegestaan ​​tijdens de onderzoeksinterventie