Mosunetuzumab med kemoterapi til behandling af patienter med ubehandlet C-Myc-omlejring Positivt højgradigt B-celle lymfom eller diffust stort B-cellet lymfom

Inklusionskriterier:

• For begge faser af undersøgelsen skal deltageren være 18-75 år og have tidligere ubehandlet højgradigt B-celle lymfom (HGBCL) eller diffust stort B-celle lymfom (DLBCL), herunder transformeret DLBCL ifølge Verdenssundhedsorganisationen (WHO) 2022-klassificering og med dokumenteret c-Myc-omlejring på fluorescens in situ hybridisering (FISH) test. Kvalificerede typer af c-Myc-omlejringer vil blive udført ved FISH-test og kan omfatte en hvilken som helst enkelt MYC-omlejring (enkelt-hit lymfom), dobbelt hit (DHL) lymfom eller og tredobbelt hit (THL) lymfom defineret ved translokationer af MYC og BCL2 (DHL) ) og BCL6 (THL)
• Patologi skal verificeres og bekræftes af universitetspatologer på den indskrivende institution og centralt (OHSU) for eventuelle biopsier, der læses uden for begge institutioner
• Stage II eller højere og International Prognostic Index (IPI) score på 2-5
• I stand til at overholde undersøgelsens protokol og procedurer, efter investigators vurdering
• Mindst én todimensionelt målbar knudelæsion, defineret som ≥ 1,5 cm i dens længste dimension, eller en bidimensionel målbar ekstranodal læsion, defineret som ≥ 1,0 cm i dens længste diameter
• Bekræftet tilgængelighed af arkiv- eller friskopsamlet tumorvæv før undersøgelsesindskrivning
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status på 0, 1 eller 2
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) defineret ved multiple-gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO) inden for de institutionelle grænser for normal
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L (14 dage før første dosis af mosunetuzumab) (medmindre utilstrækkelig funktion skyldes underliggende sygdom, som fastslået ved omfattende knoglemarvsinvolvering, eller skyldes hypersplenisme sekundært til involveringen af milten ved lymfom pr. investigator) uden transfusion
• Blodpladetal ≥ 75 × 10^9/L (14 dage før første dosis af mosunetuzumab) (medmindre utilstrækkelig funktion skyldes underliggende sygdom, som fastslået ved omfattende knoglemarvspåvirkning, eller skyldes hypersplenisme sekundært til involvering af milten vha. lymfom pr. investigator) uden transfusion
• Total hæmoglobin ≥ 10 g/dL (21 dage før første dosis af mosunetuzumab) (medmindre utilstrækkelig funktion skyldes underliggende sygdom, som fastslået ved omfattende knoglemarvspåvirkning, eller skyldes hypersplenisme sekundært til involvering af milten af ​​lymfom pr. investigator) uden transfusion
• Serumkreatinin ≤ øvre normalgrænse (ULN); eller estimeret kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved Cockcroft Gault-metoden eller andre institutionelle standardmetoder, f.eks. baseret på nuklearmedicinsk nyrescanning
• For personer i den fødedygtige alder (PCBP), en aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året, og bekræftet aftale om at afstå fra at donere æg i behandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af mosunetuzumab og 3 måneder efter den sidste dosis af tocilizumab (hvis relevant), alt efter hvad der er længst
• For deltagere, der kan producere sæd og skabe graviditet: bekræftet aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge kondom og aftale om at afstå fra at donere sæd

Ekskluderingskriterier:

• Gravid eller ammer/ammer

• Forudgående behandling for DLBCL. Undtagelser:

  • Prednison på ≤100 mg i op til 10 dage inden for 28 dage før start af undersøgelsesbehandling. Prednison eller tilsvarende kortikosteroid skal seponeres ved behandlingsstart
  • En cyklus af RCHOP eller DA R EPOCH
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på humaniserede eller murine monoklonale antistoffer eller kendt følsomhed eller allergi over for murine produkter
• Kontraindikation for at modtage fuld dosis af nogen af ​​de individuelle komponenter i EPOCH
• Deltagere med historie med bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Kendt eller mistænkt kronisk aktiv Epstein Barr virus (CAEBV) infektion

• Positive testresultater for kronisk hepatitis B-infektion (defineret som positivt hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] serologi)

  • Deltagere med okkult eller tidligere hepatitis B-infektion (defineret som positivt totalt hepatitis B-kerneantistof og negativt HBsAg) kan inkluderes, hvis hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) ikke kan påvises på screeningstidspunktet. Disse deltagere skal være villige til at gennemgå månedlig DNA-test og passende antiviral behandling som angivet
• Akut eller kronisk hepatitis C-virus (HCV) infektion. Deltagere positive for HCV ved antistoftestning, men negative for HCV ved polymerasekædereaktion (PCR) er kvalificerede
• HIV seropositivitet
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før administration af første undersøgelsesbehandling eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen
• Forudgående solid organtransplantation
• Kendt eller mistænkt historie med hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH).

• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegener granulomatosis, Sjögrens syndrom, Guillaré syndrom, sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis. Undtagelser:

  • Deltagere med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettigede.
  • Deltagere med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Deltagere med en historie med sygdomsrelateret immun trombocytopenisk purpura, autoimmun hæmolytisk anæmi eller andre stabile autoimmune sygdomme kan være kvalificerede efter gennemgang og godkendelse af den primære investigator (PI)

• Systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler) med undtagelse af præfasebehandling med prednison op til 100 mg dagligt i 7 dage (eller tilsvarende kortikosteroiddosis) ) før cyklus 1 dag 1 (C1D1). Undtagelser:

  • Brug af inhalerede kortikosteroider er tilladt.
  • Anvendelse af mineralokortikoider til behandling af ortostatisk hypotension er tilladt.
  • Anvendelse af fysiologiske doser af kortikosteroider til behandling af binyrebarkinsufficiens er tilladt
• Aktuel involvering af det aktive centralnervesystem (CNS) af lymfom på screenings-MR-hjernen

• Nuværende eller tidligere historie med CNS-sygdom, såsom slagtilfælde, epilepsi, CNS-vaskulitis, neurodegenerativ sygdom. Undtagelser:

  • Deltagere med en anamnese med slagtilfælde, som ikke har oplevet et slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for de seneste 2 år, og som ikke har nogen resterende neurologiske mangler som vurderet af investigator, er tilladt.
  • Deltagere med en historie med epilepsi, som ikke har haft anfald inden for de sidste 2 år, mens de ikke har modtaget anti-epileptisk medicin, er kun tilladt i ekspansionskohorterne
• Forudgående strålebehandling til den mediastinale/pericardiale region inden for 4 uger
• Malignitet behandlet med kurativ hensigt, medmindre i dokumenteret remission uden behandling i 2 år før indskrivning, eller anden malignitet, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater. Undtagelse: Deltagere med en historie med kurativt behandlet basal- eller pladecellekarcinom eller melanom i huden eller in situ carcinom i livmoderhalsen er kvalificerede. Adjuverende endokrin behandling for ikke-metastatisk, hormonreceptor-positiv brystkræft er tilladt
• Evidens for signifikante, ukontrollerede samtidige sygdomme, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, eller som kan øge risikoen for deltageren, inklusive nyresygdom, der ville udelukke administration af kemoterapi eller lungesygdom (herunder obstruktiv lungesygdom og historie med bronkospasmer)
• Betydelig lungesygdom (herunder obstruktiv lungesygdom og historie med bronkospasmer)

• Betydelig hjerte-kar-sygdom, defineret som

  • New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV hjertesygdom,
  • Kongestiv hjertesvigt,
  • Myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder,
  • Ustabile arytmier, eller
  • Ustabil angina
• Kendt aktiv bakteriel, viral, svampe-, mykobakteriel, parasitisk eller anden infektion (undtagen svampeinfektioner i negle-senge) ved studieindskrivning eller enhver større infektionsepisode, der kræver behandling med IV-antibiotika eller hospitalsindlæggelse (i forbindelse med afslutningen af ​​antibiotikaforløbet) inden for 4 uger før C1D1
• Klinisk signifikant historie med leversygdom, inklusive viral eller anden hepatitis, aktuelt alkoholmisbrug eller cirrhose
• Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 2,5 x ULN
• Total bilirubin ≥ 1,5 x ULN inden for 14 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• International normaliseringsratio (INR) >1,5 x ULN i fravær af terapeutisk antikoagulering
• Partiel protrombintid (PTT) eller justeret partiel protrombintid (aPTT) > 1,5 x ULN i fravær af en lupus antikoagulant inden for 14 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen
• Urteterapier beregnet som behandling af lymfom
• Medicinske eller rekreative cannabisprodukter er ikke tilladt, mens du modtager undersøgelsesinterventionen