Mosunetuzumab w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu pacjentów z nieleczonym chłoniakiem z limfocytów B o wysokim stopniu złośliwości z rearanżacją C-Myc lub chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B

Kryteria przyjęcia:

• W obu fazach badania uczestnik musi mieć 18–75 lat i mieć wcześniej nieleczonego chłoniaka z komórek B o wysokim stopniu złośliwości (HGBCL) lub chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL), w tym transformowanego DLBCL według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO). Klasyfikacja 2022 oraz z udokumentowaną rearanżacją c-Myc w testach fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). Kwalifikujące się typy rearanżacji c-Myc zostaną przeprowadzone za pomocą testu FISH i mogą obejmować dowolną pojedynczą rearanżację MYC (chłoniak pojedynczego trafienia), chłoniaka podwójnego trafienia (DHL) lub chłoniaka potrójnego trafienia (THL) zdefiniowanego na podstawie translokacji MYC i BCL2 (DHL) ) i BCL6 (THL)
• Patologia musi zostać zweryfikowana i potwierdzona przez patologów uniwersyteckich w instytucji przyjmującej oraz centralnie (OHSU) w przypadku wszelkich biopsji odczytywanych poza którąkolwiek instytucją
• Stopień II lub wyższy i wynik Międzynarodowego Wskaźnika Prognostycznego (IPI) 2-5
• W ocenie badacza jest w stanie przestrzegać protokołu i procedur badania
• Co najmniej jedna mierzalna dwuwymiarowo zmiana węzłowa, określona jako ≥ 1,5 cm w najdłuższym wymiarze lub jedna mierzalna dwuwymiarowo zmiana pozawęzłowa, określona jako ≥ 1,0 cm w najdłuższym wymiarze
• Potwierdzono dostępność archiwalnej lub świeżo pobranej tkanki nowotworowej przed włączeniem do badania
• Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group wynoszący 0, 1 lub 2
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) określona za pomocą skanu wielobramkowego (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) w granicach normy obowiązującej w placówce
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 ×10^9/l (14 dni przed pierwszą dawką mosunetuzumabu) (chyba że nieodpowiednia czynność wynika z choroby podstawowej, jak stwierdzono na podstawie rozległego zajęcia szpiku kostnego, lub jest spowodowana hipersplenizmem wtórnym do zajęcia śledziony przez chłoniaka według badacza) bez transfuzji
• Liczba płytek krwi ≥ 75 ×10^9/l (14 dni przed pierwszą dawką mosunetuzumabu) (chyba że nieodpowiednia czynność wynika z choroby podstawowej, jak stwierdzono na podstawie rozległego zajęcia szpiku kostnego, lub jest spowodowana hipersplenizmem wtórnym do zajęcia śledziony przez chłoniaka według badacza) bez transfuzji
• Hemoglobina całkowita ≥ 10 g/dl (21 dni przed pierwszą dawką mosunetuzumabu) (chyba że nieodpowiednia czynność wynika z choroby podstawowej, jak stwierdzono na podstawie rozległego zajęcia szpiku kostnego, lub jest spowodowana hipersplenizmem wtórnym do zajęcia śledziony przez chłoniaka według badacz) bez transfuzji
• Kreatynina w surowicy ≤ górna granica normy (GGN); lub szacowany klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min metodą Cockcrofta Gaulta lub innymi standardowymi metodami instytucjonalnymi, np. na podstawie skanu nerek medycyny nuklearnej
• W przypadku osób w wieku rozrodczym (PCBP): zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie metod antykoncepcyjnych skutkujących niepowodzeniami < 1% rocznie oraz potwierdzona zgoda na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce mosunetuzumabu i 3 miesiące po ostatniej dawce tocilizumabu (jeśli dotyczy), w zależności od tego, który okres jest dłuższy
• W przypadku uczestniczek, które mogą wytworzyć nasienie i zajść w ciążę: potwierdzona zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub używanie prezerwatywy oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia

Kryteria wyłączenia:

• Ciąża lub karmienie piersią/klatką piersiową

• Wcześniejsze leczenie DLBCL. Wyjątki:

  • Prednizon w dawce ≤100 mg przez maksymalnie 10 dni, w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem. Przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać stosowanie prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu
  • Jeden cykl RCHOP lub DA R EPOCH
• Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych na humanizowane lub mysie przeciwciała monoklonalne lub znana wrażliwość lub alergia na produkty mysie
• Przeciwwskazanie do przyjęcia pełnej dawki któregokolwiek z poszczególnych składników preparatu EPOCH
• Uczestnicy z potwierdzoną w wywiadzie postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML)
• Znane lub podejrzewane przewlekłe aktywne zakażenie wirusem Epsteina Barra (CAEBV).

• Pozytywne wyniki testu na przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatni wynik serologii antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg])

  • Do badania można włączyć uczestników z utajonym lub wcześniejszym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (definiowanym jako dodatnie całkowite przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B i ujemny wynik pod względem HBsAg), jeśli kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) jest niewykrywalny w czasie badania przesiewowego. Uczestnicy ci muszą wyrazić chęć poddania się comiesięcznym badaniom DNA i odpowiedniej terapii przeciwwirusowej zgodnie ze wskazaniami
• Ostre lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Kwalifikują się uczestnicy, którzy uzyskali wynik pozytywny na obecność HCV w teście na przeciwciała, ale negatywni na HCV w wyniku reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).
• Seropozytywność HIV
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszego leku objętego badaniem lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana w trakcie badania
• Wcześniejszy przeszczep narządu litego
• Znana lub podejrzewana historia limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH).

• Choroby autoimmunologiczne w wywiadzie, w tym między innymi miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek. Wyjątki:

  • Do badania mogą kwalifikować się uczestnicy z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy.
  • Do badania kwalifikują się uczestnicy z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
  • Uczestnicy, u których w wywiadzie występowała immunologiczna plamica małopłytkowa, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna lub inna stabilna choroba autoimmunologiczna, mogą kwalifikować się po ocenie i zatwierdzeniu przez głównego badacza (PI).

• Leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym (w tym między innymi cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat, talidomid i leki przeciwnowotworowe) z wyjątkiem wstępnej fazy leczenia prednizonem w dawce do 100 mg na dobę przez 7 dni (lub równoważnej dawce kortykosteroidów) ) przed cyklem 1, dzień 1 (C1D1). Wyjątki:

  • Dopuszczalne jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów.
  • Dopuszczalne jest stosowanie mineralokortykoidów w leczeniu niedociśnienia ortostatycznego.
  • Dozwolone jest stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów w leczeniu niewydolności nadnerczy
• Aktualne zajęcie aktywnego centralnego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka w badaniu przesiewowym MRI mózgu

• Choroby OUN obecne lub przeszłe, takie jak udar, padaczka, zapalenie naczyń OUN, choroba neurodegeneracyjna. Wyjątki:

  • Do udziału w badaniu dopuszczeni są uczestnicy po udarze w wywiadzie, którzy nie doświadczyli udaru ani przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu ostatnich 2 lat i nie mają resztkowych deficytów neurologicznych według oceny badacza.
  • Uczestnicy z padaczką w wywiadzie, którzy nie mieli napadów w ciągu ostatnich 2 lat i nie otrzymywali żadnych leków przeciwpadaczkowych, mogą brać udział wyłącznie w kohortach ekspansyjnych
• Wcześniejsza radioterapia okolicy śródpiersia/osierdzia w ciągu 4 tygodni
• Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia, chyba że występuje udokumentowana remisja bez leczenia przez 2 lata przed włączeniem do badania, lub inny nowotwór złośliwy, który może mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników. Wyjątek: kwalifikują się uczestniczki, które w przeszłości leczyły raka podstawnokomórkowego, płaskonabłonkowego, czerniaka skóry lub raka szyjki macicy in situ. Dozwolona jest uzupełniająca terapia hormonalna w przypadku raka piersi bez przerzutów, z obecnością receptorów hormonalnych
• Dowody istotnych, niekontrolowanych chorób współistniejących, które mogą mieć wpływ na przestrzeganie protokołu lub interpretację wyników lub które mogą zwiększać ryzyko dla Uczestnika, w tym choroba nerek uniemożliwiająca podanie chemioterapii lub choroba płuc (w tym obturacyjna choroba płuc i skurcz oskrzeli w wywiadzie)
• Znacząca choroba płuc (w tym obturacyjna choroba płuc i skurcz oskrzeli w wywiadzie)

• Istotna choroba układu krążenia, zdefiniowana jako

  • New York Heart Association [NYHA] choroba serca klasy III lub IV,
  • Zastoinowa niewydolność serca,
  • zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy,
  • Niestabilne arytmie lub
  • Niestabilna dławica piersiowa
• Znana aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza, prątkowa, pasożytnicza lub inna (z wyjątkiem infekcji grzybiczych łożyska paznokcia) w momencie włączenia do badania lub jakikolwiek poważny epizod infekcji wymagający leczenia antybiotykami dożylnymi lub hospitalizacji (związany z zakończeniem kuracji antybiotykami) w ciągu 4 tygodni przed C1D1
• Klinicznie istotna choroba wątroby w wywiadzie, w tym wirusowe lub inne zapalenie wątroby, aktualne nadużywanie alkoholu lub marskość wątroby
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) > 2,5 x GGN
• Stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem
• Międzynarodowy współczynnik normalizacji (INR) >1,5 x GGN przy braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego
• Częściowy czas protrombinowy (PTT) lub skorygowany częściowy czas protrombinowy (aPTT) > 1,5 x GGN w przypadku braku antykoagulantu toczniowego w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia badanego
• Terapie ziołowe przeznaczone do leczenia chłoniaka
• W czasie trwania interwencji badawczej niedozwolone jest używanie leczniczych lub rekreacyjnych produktów z konopi indyjskich