Mosunetuzumab con quimioterapia para el tratamiento de pacientes con linfoma de células B de alto grado positivo con reordenamiento de C-Myc no tratado o linfoma difuso de células B grandes

Criterios de inclusión:

• Para ambas fases del estudio, el participante debe tener entre 18 y 75 años de edad y haber tenido linfoma de células B de alto grado (HGBCL) o linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) no tratado previamente, incluido el DLBCL transformado según la Organización Mundial de la Salud (OMS). Clasificación 2022 y con reordenamiento de c-Myc documentado en pruebas de hibridación fluorescente in situ (FISH). Los tipos elegibles de reordenamientos de c-Myc se realizarán mediante pruebas FISH y pueden incluir cualquier reordenamiento de MYC único (linfoma de un solo impacto), linfoma de doble impacto (DHL) o linfoma de triple impacto (THL) definido por translocaciones de MYC y BCL2 (DHL). ) y BCL6 (THL)
• La patología debe ser verificada y confirmada por patólogos universitarios en la institución de inscripción y centralmente (OHSU) para cualquier biopsia leída fuera de cualquiera de las instituciones.
• Estadio II o superior y puntuación del Índice de Pronóstico Internacional (IPI) de 2 a 5
• Capaz de cumplir con el protocolo y los procedimientos del estudio, a juicio del investigador.
• Al menos una lesión ganglionar bidimensionalmente mensurable, definida como ≥ 1,5 cm en su dimensión más larga, o una lesión extraganglionar bidimensionalmente mensurable, definida como ≥ 1,0 cm en su diámetro más largo
• Disponibilidad confirmada de tejido tumoral de archivo o recién recolectado antes de la inscripción en el estudio.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este de 0, 1 o 2
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) definida mediante exploración de adquisición múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) dentro de los límites institucionales de lo normal
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 × 10 ^ 9/l (14 días antes de la primera dosis de mosunetuzumab) (a menos que la función inadecuada se deba a una enfermedad subyacente, según lo establecido por la afectación extensa de la médula ósea, o se deba a un hiperesplenismo secundario a la afectación del bazo por linfoma según el investigador) sin transfusión
• Recuento de plaquetas ≥ 75 × 10^9/l (14 días antes de la primera dosis de mosunetuzumab) (a menos que la función inadecuada se deba a una enfermedad subyacente, según lo establecido por una afectación extensa de la médula ósea, o se deba a un hiperesplenismo secundario a la afectación del bazo por linfoma según el investigador) sin transfusión
• Hemoglobina total ≥ 10 g/dl (21 días antes de la primera dosis de mosunetuzumab) (a menos que la función inadecuada se deba a una enfermedad subyacente, según lo establecido por una afectación extensa de la médula ósea, o se deba a un hiperesplenismo secundario a la afectación del bazo por un linfoma según la investigador) sin transfusión
• Creatinina sérica ≤ límite superior normal (LSN); o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 50 ml/min mediante el método de Cockcroft Gault u otros métodos estándar institucionales, p. basado en exploración renal de medicina nuclear
• Para las personas en edad fértil (PCBP), un acuerdo para permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de fracaso de <1% por año, y un acuerdo confirmado para abstenerse de donar óvulos durante el período de tratamiento. y durante al menos 3 meses después de la última dosis de mosunetuzumab, y 3 meses después de la última dosis de tocilizumab (si corresponde), lo que sea más largo
• Para participantes que pueden producir esperma y crear un embarazo: acuerdo confirmado de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar condón, y acuerdo de abstenerse de donar esperma.

Criterio de exclusión:

• Embarazada o lactancia/lactancia

• Tratamiento previo para DLBCL. Excepciones:

  • Prednisona ≤100 mg durante hasta 10 días, dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Se debe suspender la prednisona o un corticosteroide equivalente en el momento del inicio del tratamiento.
  • Un ciclo de RCHOP o DA R EPOCH
• Historial de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos monoclonales humanizados o murinos o sensibilidad o alergia conocida a productos murinos.
• Contraindicación para recibir la dosis completa de cualquiera de los componentes individuales de EPOCH
• Participantes con antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada
• Infección crónica activa conocida o sospechada por el virus de Epstein Barr (CAEBV)

• Resultados positivos de la prueba de infección crónica por hepatitis B (definida como serología positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg])

  • Los participantes con infección por hepatitis B oculta o previa (definida como anticuerpo total positivo del núcleo de la hepatitis B y HBsAg negativo) pueden incluirse si el ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB) es indetectable en el momento de la evaluación. Estos participantes deben estar dispuestos a someterse a pruebas de ADN mensuales y a la terapia antiviral adecuada según lo indicado.
• Infección aguda o crónica por el virus de la hepatitis C (VHC). Los participantes positivos para el VHC mediante prueba de anticuerpos, pero negativos para el VHC mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) son elegibles.
• Seropositividad al VIH
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la administración del primer tratamiento del estudio o anticipación de que dicha vacuna viva atenuada será necesaria durante el estudio.
• Trasplante previo de órganos sólidos
• Historia conocida o sospechada de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH).

• Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, múltiples esclerosis, vasculitis o glomerulonefritis. Excepciones:

  • Los participantes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que reciben una dosis estable de hormona de reemplazo tiroideo pueden ser elegibles.
  • Los participantes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén siguiendo un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
  • Los participantes con antecedentes de púrpura trombocitopénica inmune relacionada con la enfermedad, anemia hemolítica autoinmune u otras enfermedades autoinmunes estables pueden ser elegibles después de la revisión y aprobación por parte del investigador principal (PI).

• Medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral), con excepción del tratamiento prefase con prednisona hasta 100 mg diarios durante 7 días (o una dosis equivalente de corticosteroides). ) antes del ciclo 1 día 1 (C1D1). Excepciones:

  • Se permite el uso de corticosteroides inhalados.
  • Se permite el uso de mineralocorticoides para el tratamiento de la hipotensión ortostática.
  • Se permite el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides para el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal.
• Implicación activa actual del linfoma en el sistema nervioso central (SNC) en el cerebro mediante resonancia magnética

• Historia actual o pasada de enfermedad del SNC, como accidente cerebrovascular, epilepsia, vasculitis del SNC, enfermedad neurodegenerativa. Excepciones:

  • Se permiten participantes con antecedentes de accidente cerebrovascular que no hayan experimentado un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio en los últimos 2 años y no tengan déficits neurológicos residuales a juicio del investigador.
  • Los participantes con antecedentes de epilepsia que no hayan tenido convulsiones en los últimos 2 años y no hayan recibido ningún medicamento antiepiléptico solo podrán participar en las cohortes de expansión.
• Radioterapia previa en la región mediastínica/pericárdica dentro de las 4 semanas
• Neoplasia maligna tratada con intención curativa a menos que esté en remisión documentada sin tratamiento durante 2 años antes de la inscripción, u otra neoplasia maligna que pueda afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados. Excepción: Son elegibles los participantes con antecedentes de carcinoma de células basales o escamosas o melanoma de piel o carcinoma in situ de cuello uterino tratados de forma curativa. Se permite la terapia endocrina adyuvante para el cáncer de mama no metastásico con receptores hormonales positivos.
• Evidencia de enfermedades concomitantes significativas y no controladas que podrían afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados o que podrían aumentar el riesgo para el participante, incluida la enfermedad renal que impediría la administración de quimioterapia o la enfermedad pulmonar (incluida la enfermedad pulmonar obstructiva y los antecedentes de broncoespasmo).
• Enfermedad pulmonar significativa (incluida enfermedad pulmonar obstructiva y antecedentes de broncoespasmo)

• Enfermedad cardiovascular significativa, definida como

  • Asociación del Corazón de Nueva York [NYHA] Enfermedad cardíaca de clase III o IV,
  • Insuficiencia cardíaca congestiva,
  • Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores,
  • Arritmias inestables o
  • angina inestable
• Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitaria u otra infección activa conocida (excluidas las infecciones fúngicas de los lechos ungueales) en el momento de la inscripción al estudio o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos u hospitalización (en relación con la finalización del tratamiento con antibióticos) dentro de las 4 semanas anteriores a C1D1
• Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluida hepatitis viral o de otro tipo, abuso actual de alcohol o cirrosis.
• Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 x LSN
• Bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Índice de normalización internacional (INR) >1,5 x LSN en ausencia de anticoagulación terapéutica
• Tiempo de protrombina parcial (PTT) o tiempo de protrombina parcial ajustado (aPTT) > 1,5 x LSN en ausencia de anticoagulante lúpico dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Terapias a base de hierbas destinadas al tratamiento del linfoma.
• No se permiten productos de cannabis medicinales o recreativos mientras se recibe la intervención del estudio.