Mosunetuzumab con chemioterapia per il trattamento di pazienti affetti da linfoma positivo a cellule B ad alto grado non trattato con riarrangiamento C-Myc o linfoma diffuso a grandi cellule B

Criterio di inclusione:

• Per entrambe le fasi dello studio, i partecipanti devono avere un'età compresa tra 18 e 75 anni e avere un linfoma a cellule B di alto grado (HGBCL) o un linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) non trattato in precedenza, compreso il DLBCL trasformato secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) classificazione 2022 e con riarrangiamento c-Myc documentato sui test di ibridazione in situ fluorescente (FISH). I tipi idonei di riarrangiamenti c-Myc verranno eseguiti mediante test FISH e potranno includere qualsiasi singolo riarrangiamento MYC (linfoma a colpo singolo), linfoma a doppio colpo (DHL) o linfoma a triplo colpo (THL) definito da traslocazioni di MYC e BCL2 (DHL ) e BCL6 (THL)
• La patologia deve essere verificata e confermata dai patologi universitari presso l'istituto di iscrizione e centralmente (OHSU) per eventuali biopsie lette al di fuori di entrambe le istituzioni
• Stadio II o superiore e punteggio dell'indice prognostico internazionale (IPI) compreso tra 2 e 5
• In grado di rispettare il protocollo e le procedure dello studio, a giudizio dello sperimentatore
• Almeno una lesione nodale misurabile bidimensionalmente, definita come ≥ 1,5 cm nella sua dimensione più lunga, o una lesione extranodale misurabile bidimensionalmente, definita come ≥ 1,0 cm nel suo diametro più lungo
• Disponibilità confermata di tessuto tumorale archiviato o appena raccolto prima dell'arruolamento nello studio
• Performance Status del gruppo di oncologia cooperativa orientale pari a 0, 1 o 2
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) definita mediante scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO) entro i limiti istituzionali della norma
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 ×10^9/L (14 giorni prima della prima dose di mosunetuzumab) (a meno che una funzionalità inadeguata sia dovuta a una malattia di base, come stabilito da un esteso coinvolgimento del midollo osseo, o sia dovuta a ipersplenismo secondario al coinvolgimento della milza da linfoma secondo lo sperimentatore) senza trasfusione
• Conta piastrinica ≥ 75 ×10^9/L (14 giorni prima della prima dose di mosunetuzumab) (a meno che una funzionalità inadeguata sia dovuta a una malattia di base, come stabilito da un esteso coinvolgimento del midollo osseo, o sia dovuta a ipersplenismo secondario al coinvolgimento della milza da parte di linfoma secondo lo sperimentatore) senza trasfusione
• Emoglobina totale ≥ 10 g/dL (21 giorni prima della prima dose di mosunetuzumab) (a meno che una funzionalità inadeguata sia dovuta a una malattia di base, come stabilito da un esteso coinvolgimento del midollo osseo, o sia dovuta a ipersplenismo secondario al coinvolgimento della milza da parte del linfoma secondo sperimentatore) senza trasfusione
• Creatinina sierica ≤ limite superiore della norma (ULN); o clearance stimata della creatinina ≥ 50 ml/min mediante il metodo Cockcroft Gault o altri metodi standard istituzionali, ad es. basato sulla scansione renale di medicina nucleare
• Per le persone in età fertile (PCBP), un accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o a utilizzare metodi contraccettivi che comportano un tasso di fallimento < 1% all'anno e un accordo confermato ad astenersi dalla donazione di ovuli, durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di mosunetuzumab e 3 mesi dopo l'ultima dose di tocilizumab (se applicabile), a seconda di quale periodo sia più lungo
• Per i partecipanti che possono produrre sperma e creare una gravidanza: accordo confermato di rimanere in astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o usare il preservativo e accordo di astenersi dalla donazione di sperma

Criteri di esclusione:

• In gravidanza o in allattamento

• Trattamento precedente per DLBCL. Eccezioni:

  • Prednisone ≤100 mg per un massimo di 10 giorni, entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Il prednisone o un corticosteroide equivalente deve essere sospeso prima dell’inizio del trattamento
  • Un ciclo di RCHOP o DA R EPOCH
• Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche agli anticorpi monoclonali umanizzati o murini o sensibilità o allergia nota ai prodotti murini
• Controindicazione a ricevere la dose completa di uno qualsiasi dei singoli componenti di EPOCH
• Partecipanti con storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva confermata (PML)
• Infezione cronica attiva nota o sospetta da virus Epstein Barr (CAEBV).

• Risultati positivi dei test per l'infezione cronica da epatite B (definita come sierologia positiva per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg])

  • I partecipanti con infezione da epatite B occulta o precedente (definita come anticorpo core dell'epatite B totale positivo e HBsAg negativo) possono essere inclusi se l'acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B (HBV) non è rilevabile al momento dello screening. Questi partecipanti devono essere disposti a sottoporsi mensilmente al test del DNA e ad un'appropriata terapia antivirale come indicato
• Infezione acuta o cronica da virus dell’epatite C (HCV). Sono idonei i partecipanti positivi all'HCV mediante test anticorpale, ma negativi all'HCV mediante reazione a catena della polimerasi (PCR)
• Sieropositività all'HIV
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento in studio o anticipazione della necessità di tale vaccino vivo attenuato durante lo studio
• Precedente trapianto di organi solidi
• Anamnesi nota o sospetta di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH).

• Storia di malattie autoimmuni, tra cui, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome antifosfolipidica, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, patologie multiple sclerosi, vasculite o glomerulonefrite. Eccezioni:

  • Possono essere idonei i partecipanti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo.
  • Sono idonei allo studio i partecipanti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico.
  • I partecipanti con una storia di porpora trombocitopenica immunitaria correlata alla malattia, anemia emolitica autoimmune o altre malattie autoimmuni stabili possono essere idonei dopo la revisione e l'approvazione da parte del ricercatore principale (PI)

• Farmaci immunosoppressori sistemici (compresi, ma non limitati a, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale) ad eccezione del trattamento pre-fase con prednisone fino a 100 mg al giorno per 7 giorni (o dose equivalente di corticosteroidi ) prima del ciclo 1 giorno 1 (C1D1). Eccezioni:

  • È consentito l'uso di corticosteroidi inalatori.
  • È consentito l’uso di mineralcorticoidi per la gestione dell’ipotensione ortostatica.
  • È consentito l’uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi per la gestione dell’insufficienza surrenalica
• Attuale coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) del linfoma nello screening MRI del cervello

• Anamnesi attuale o passata di malattie del sistema nervoso centrale, come ictus, epilessia, vasculite del sistema nervoso centrale, malattie neurodegenerative. Eccezioni:

  • Sono ammessi i partecipanti con una storia di ictus che non hanno avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio negli ultimi 2 anni e non hanno deficit neurologici residui a giudizio dello sperimentatore.
  • I partecipanti con una storia di epilessia che non hanno avuto convulsioni negli ultimi 2 anni pur non ricevendo alcun farmaco antiepilettico sono ammessi solo nelle coorti di espansione
• Precedente radioterapia alla regione mediastinica/pericardica entro 4 settimane
• Tumori maligni trattati con intento curativo, a meno che non siano in remissione documentata senza trattamento per 2 anni prima dell'arruolamento, o altri tumori maligni che potrebbero influenzare la conformità al protocollo o l'interpretazione dei risultati. Eccezione: sono idonei i partecipanti con una storia di carcinoma basocellulare o squamoso trattato in modo curativo o melanoma della pelle o carcinoma in situ della cervice. La terapia endocrina adiuvante per il carcinoma mammario non metastatico con recettori ormonali positivi è consentita
• Evidenza di malattie concomitanti significative e non controllate che potrebbero influenzare la conformità al protocollo o l'interpretazione dei risultati o che potrebbero aumentare il rischio per il partecipante, inclusa malattia renale che precluderebbe la somministrazione di chemioterapia o malattia polmonare (inclusa malattia polmonare ostruttiva e storia di broncospasmo)
• Malattia polmonare significativa (inclusa malattia polmonare ostruttiva e storia di broncospasmo)

• Malattia cardiovascolare significativa, definita come

  • Malattia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association [NYHA],
  • Insufficienza cardiaca congestizia,
  • Infarto miocardico negli ultimi 6 mesi,
  • Aritmie instabili, o
  • Angina instabile
• Infezione batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo attiva nota (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) al momento dell'arruolamento nello studio o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda trattamento con antibiotici IV o ospedalizzazione (relativo al completamento del ciclo di antibiotici) entro 4 settimane prima di C1D1
• Anamnesi clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite virale o di altro tipo, attuale abuso di alcol o cirrosi
• Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 2,5 x ULN
• Bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio
• Rapporto internazionale di normalizzazione (INR) >1,5 x ULN in assenza di terapia anticoagulante
• Tempo di protrombina parziale (PTT) o tempo di protrombina parziale aggiustato (aPTT) > 1,5 x ULN in assenza di un anticoagulante lupico entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio
• Terapie erboristiche intese come trattamento del linfoma
• I prodotti a base di cannabis medicinale o ricreativa non sono consentiti durante il ricevimento dell'intervento in studio