Mosunetuzumab mit Chemotherapie zur Behandlung von Patienten mit unbehandeltem C-Myc-Rearrangement-positivem hochgradigem B-Zell-Lymphom oder diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Für beide Phasen der Studie muss der Teilnehmer zwischen 18 und 75 Jahre alt sein und zuvor unbehandeltes hochgradiges B-Zell-Lymphom (HGBCL) oder diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) haben, einschließlich transformiertem DLBCL gemäß der Weltgesundheitsorganisation (WHO). Klassifizierung 2022 und mit dokumentierter c-Myc-Umlagerung bei Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungstests (FISH). Geeignete Arten von c-Myc-Rearrangements werden durch FISH-Tests durchgeführt und können jedes einzelne MYC-Rearrangement (Single-Hit-Lymphom), Double-Hit-Lymphom (DHL) oder Triple-Hit-Lymphom (THL) umfassen, das durch Translokationen von MYC und BCL2 (DHL) definiert wird ) und BCL6 (THL)
• Die Pathologie muss von Universitätspathologen an der einschreibenden Einrichtung und zentral (OHSU) für alle außerhalb einer der beiden Einrichtungen entnommenen Biopsien überprüft und bestätigt werden
• Stadium II oder höher und International Prognostic Index (IPI)-Wert von 2–5
• Nach Einschätzung des Prüfers in der Lage, das Studienprotokoll und die Verfahren einzuhalten
• Mindestens eine zweidimensional messbare Knotenläsion, definiert als ≥ 1,5 cm in ihrer längsten Ausdehnung, oder eine zweidimensional messbare extranodale Läsion, definiert als ≥ 1,0 cm in ihrem längsten Durchmesser
• Bestätigte Verfügbarkeit von archiviertem oder frisch entnommenem Tumorgewebe vor der Studieneinschreibung
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0, 1 oder 2
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), definiert durch Multiple-Gated-Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) innerhalb der institutionellen Grenzen des Normalwerts
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/L (14 Tage vor der ersten Mosunetuzumab-Dosis) (es sei denn, die unzureichende Funktion ist auf eine Grunderkrankung zurückzuführen, die durch eine ausgedehnte Knochenmarksbeteiligung festgestellt wird, oder auf Hypersplenismus als Folge der Beteiligung der Milz durch Lymphom nach Angaben des Prüfarztes) ohne Transfusion
• Thrombozytenzahl ≥ 75 × 10^9/L (14 Tage vor der ersten Mosunetuzumab-Dosis) (es sei denn, die unzureichende Funktion ist auf eine Grunderkrankung zurückzuführen, die durch eine ausgedehnte Beteiligung des Knochenmarks festgestellt wird, oder auf Hypersplenismus als Folge der Beteiligung der Milz Lymphom laut Prüfarzt) ohne Transfusion
• Gesamthämoglobin ≥ 10 g/dl (21 Tage vor der ersten Mosunetuzumab-Dosis) (es sei denn, die unzureichende Funktion ist auf eine Grunderkrankung zurückzuführen, die durch eine ausgedehnte Beteiligung des Knochenmarks nachgewiesen wird, oder auf Hypersplenismus infolge der Beteiligung der Milz durch Lymphome gemäß Ermittler) ohne Transfusion
• Serumkreatinin ≤ Obergrenze des Normalwerts (ULN); oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Methode oder anderen institutionellen Standardmethoden, z. B. basierend auf einem nuklearmedizinischen Nierenscan
• Für Personen im gebärfähigen Alter (PCBP) eine Vereinbarung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder zur Anwendung von Verhütungsmethoden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr führen, sowie eine bestätigte Vereinbarung, während des Behandlungszeitraums keine Eizellen zu spenden und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis Mosunetuzumab und 3 Monate nach der letzten Dosis Tocilizumab (falls zutreffend), je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
• Für Teilnehmerinnen, die Spermien produzieren und eine Schwangerschaft herbeiführen können: bestätigte Zustimmung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder zur Verwendung eines Kondoms sowie Zustimmung zur Unterlassung einer Samenspende

Ausschlusskriterien:

• Schwanger oder stillend

• Vorherige Behandlung von DLBCL. Ausnahmen:

  • Prednison ≤ 100 mg für bis zu 10 Tage, innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. Prednison oder ein gleichwertiges Kortikosteroid muss zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns abgesetzt werden
  • Ein Zyklus von RCHOP oder DA R EPOCH
• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper oder bekannte Empfindlichkeit oder Allergie gegenüber murinen Produkten
• Kontraindikation für den Erhalt der vollen Dosis einer der einzelnen Bestandteile von EPOCH
• Teilnehmer mit bestätigter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) in der Vorgeschichte
• Bekannte oder vermutete chronisch aktive Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (CAEBV).

• Positive Testergebnisse für eine chronische Hepatitis-B-Infektion (definiert als positive Hepatitis-B-Oberflächenantigen-[HBsAg]-Serologie)

  • Teilnehmer mit okkulter oder früherer Hepatitis-B-Infektion (definiert als positiver Gesamt-Hepatitis-B-Kernantikörper und negatives HBsAg) können eingeschlossen werden, wenn die Desoxyribonukleinsäure (DNA) des Hepatitis-B-Virus (HBV) zum Zeitpunkt des Screenings nicht nachweisbar ist. Diese Teilnehmer müssen bereit sein, sich monatlichen DNA-Tests und gegebenenfalls einer geeigneten antiviralen Therapie zu unterziehen
• Akute oder chronische Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV). Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die durch Antikörpertests positiv auf HCV, aber durch Polymerasekettenreaktion (PCR) negativ auf HCV getestet wurden
• HIV-Seropositivität
• Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung oder in der Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird
• Vorherige Organtransplantation
• Bekannte oder vermutete Vorgeschichte einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH).

• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Ausnahmen:

  • Teilnehmer mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte und einer stabilen Dosis Schilddrüsenersatzhormon könnten teilnahmeberechtigt sein.
  • Teilnahmeberechtigt an der Studie sind Teilnehmer mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die eine Insulintherapie erhalten.
  • Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von krankheitsbedingter immunthrombozytopenischer Purpura, autoimmuner hämolytischer Anämie oder anderen stabilen Autoimmunerkrankungen können nach Prüfung und Genehmigung durch den Hauptprüfer (PI) teilnahmeberechtigt sein.

• Systemische immunsuppressive Medikamente (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrosefaktor-Mittel), mit Ausnahme der Vorphasenbehandlung mit Prednison bis zu 100 mg täglich für 7 Tage (oder einer entsprechenden Kortikosteroiddosis). ) vor Zyklus 1 Tag 1 (C1D1). Ausnahmen:

  • Die Verwendung inhalativer Kortikosteroide ist zulässig.
  • Der Einsatz von Mineralokortikoiden zur Behandlung orthostatischer Hypotonie ist zulässig.
  • Die Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden zur Behandlung einer Nebenniereninsuffizienz ist zulässig
• Aktuelle Beteiligung des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) an Lymphomen im Screening-MRT-Gehirn

• Aktuelle oder frühere ZNS-Erkrankungen wie Schlaganfall, Epilepsie, ZNS-Vaskulitis, neurodegenerative Erkrankungen. Ausnahmen:

  • Teilnehmer mit Schlaganfall in der Vorgeschichte, die in den letzten 2 Jahren keinen Schlaganfall oder vorübergehenden ischämischen Anfall erlitten haben und nach Einschätzung des Prüfers keine verbleibenden neurologischen Defizite aufweisen, sind zugelassen.
  • Teilnehmer mit Epilepsie in der Vorgeschichte, die in den letzten 2 Jahren keine Anfälle hatten und keine antiepileptischen Medikamente erhielten, sind nur in den Erweiterungskohorten zugelassen
• Vorherige Strahlentherapie des Mediastinal-/Perikardbereichs innerhalb von 4 Wochen
• Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wird, es sei denn, es liegt eine dokumentierte Remission ohne Behandlung für 2 Jahre vor der Einschreibung vor, oder eine andere Malignität, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte. Ausnahme: Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von kurativ behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder Melanom der Haut oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses sind teilnahmeberechtigt. Eine adjuvante endokrine Therapie bei nicht metastasiertem, hormonrezeptorpositivem Brustkrebs ist zulässig
• Hinweise auf signifikante, unkontrollierte Begleiterkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder das Risiko für den Teilnehmer erhöhen könnten, einschließlich Nierenerkrankungen, die die Verabreichung einer Chemotherapie ausschließen würden, oder Lungenerkrankungen (einschließlich obstruktiver Lungenerkrankungen und Bronchospasmen in der Vorgeschichte)
• Signifikante Lungenerkrankung (einschließlich obstruktiver Lungenerkrankung und Bronchospasmus in der Vorgeschichte)

• Erhebliche Herz-Kreislauf-Erkrankung, definiert als

  • New York Heart Association [NYHA] Herzerkrankung der Klasse III oder IV,
  • Herzinsuffizienz,
  • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate,
  • Instabile Arrhythmien oder
  • Instabile Angina pectoris
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektionen (mit Ausnahme von Pilzinfektionen des Nagelbetts) bei Studieneinschluss oder jede größere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert (im Zusammenhang mit dem Abschluss der Antibiotikakur) innerhalb von 4 Wochen vor C1D1
• Klinisch bedeutsame Vorgeschichte einer Lebererkrankung, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis, aktueller Alkoholmissbrauch oder Leberzirrhose
• Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) > 2,5 x ULN
• Gesamtbilirubin ≥ 1,5 x ULN innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung
• Internationale Normalisierungsrate (INR) > 1,5 x ULN ohne therapeutische Antikoagulation
• Partielle Prothrombinzeit (PTT) oder angepasste partielle Prothrombinzeit (aPTT) > 1,5 x ULN in Abwesenheit eines Lupus-Antikoagulans innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung
• Kräutertherapien zur Behandlung von Lymphomen
• Medizinische oder Freizeit-Cannabisprodukte sind während der Studienintervention nicht gestattet