Mosunetuzumabe com quimioterapia para o tratamento de pacientes com linfoma de células B de alto grau positivo de rearranjo C-Myc não tratado ou linfoma difuso de grandes células B

Critério de inclusão:

• Para ambas as fases do estudo, o participante deve ter entre 18 e 75 anos de idade e linfoma de células B de alto grau (HGBCL) não tratado anteriormente ou linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), incluindo DLBCL transformado de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS) Classificação de 2022 e com rearranjo c-Myc documentado em testes de hibridização in situ por fluorescência (FISH). Os tipos elegíveis de rearranjos c-Myc serão realizados por testes FISH e podem incluir qualquer rearranjo MYC único (linfoma de golpe único), linfoma de golpe duplo (DHL) ou linfoma de golpe triplo (THL) definido por translocações de MYC e BCL2 (DHL ) e BCL6 (THL)
• A patologia deve ser verificada e confirmada por patologistas universitários na instituição matriculada e centralmente (OHSU) para quaisquer biópsias lidas fora de qualquer instituição
• Estágio II ou superior e pontuação do Índice Prognóstico Internacional (IPI) de 2-5
• Capaz de cumprir o protocolo e procedimentos do estudo, no julgamento do investigador
• Pelo menos uma lesão nodal mensurável bidimensionalmente, definida como ≥ 1,5 cm em sua dimensão mais longa, ou uma lesão extranodal mensurável bidimensionalmente, definida como ≥ 1,0 cm em seu diâmetro mais longo
• Disponibilidade confirmada de tecido tumoral arquivado ou recém-coletado antes da inscrição no estudo
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 ou 2
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) definida por aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) dentro dos limites institucionais do normal
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 ×10^9/L (14 dias antes da primeira dose de mosunetuzumab) (a menos que a função inadequada seja devida a doença subjacente, conforme estabelecido por envolvimento extenso da medula óssea, ou seja devido a hiperesplenismo secundário ao envolvimento do baço por linfoma pelo investigador) sem transfusão
• Contagem de plaquetas ≥ 75 ×10^9/L (14 dias antes da primeira dose de mosunetuzumab) (a menos que a função inadequada seja devida a doença subjacente, conforme estabelecido por extenso envolvimento da medula óssea, ou seja devido a hiperesplenismo secundário ao envolvimento do baço por linfoma pelo investigador) sem transfusão
• Hemoglobina total ≥ 10 g/dL (21 dias antes da primeira dose de mosunetuzumab) (a menos que a função inadequada seja devida a doença subjacente, conforme estabelecido por extenso envolvimento da medula óssea, ou seja devido a hiperesplenismo secundário ao envolvimento do baço por linfoma, de acordo com o investigador) sem transfusão
• Creatinina sérica ≤ limite superior da normalidade (LSN); ou depuração estimada de creatinina ≥ 50 mL/min pelo método Cockcroft Gault ou outros métodos institucionais padrão, por ex. baseado em exame renal de medicina nuclear
• Para pessoas com potencial para engravidar (PCBP), um acordo para permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha de <1% ao ano, e acordo confirmado para abster-se de doar óvulos, durante o período de tratamento e durante pelo menos 3 meses após a última dose de mosunetuzumab, e 3 meses após a última dose de tocilizumab (se aplicável), o que for mais longo
• Para participantes que podem produzir esperma e gerar gravidez: acordo confirmado para permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar preservativo, e acordo para não doar esperma

Critério de exclusão:

• Grávida ou amamentando/amamentando

• Tratamento prévio para DLBCL. Exceções:

  • Prednisona ≤100 mg por até 10 dias, nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo. A prednisona ou corticosteroide equivalente deve ser descontinuada no momento do início do tratamento
  • Um ciclo de RCHOP ou DA R EPOCH
• História de reações alérgicas ou anafiláticas graves a anticorpos monoclonais humanizados ou murinos ou sensibilidade ou alergia conhecida a produtos murinos
• Contra-indicação para receber dose completa de qualquer um dos componentes individuais do EPOCH
• Participantes com história de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) confirmada
• Infecção crônica ativa conhecida ou suspeita pelo vírus Epstein Barr (CAEBV)

• Resultados de teste positivos para infecção crônica por hepatite B (definida como sorologia positiva para antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg])

  • Participantes com infecção oculta ou prévia por hepatite B (definida como anticorpo central total positivo da hepatite B e HBsAg negativo) podem ser incluídos se o ácido desoxirribonucléico (DNA) do vírus da hepatite B (HBV) for indetectável no momento da triagem. Esses participantes devem estar dispostos a se submeter mensalmente a testes de DNA e terapia antiviral apropriada, conforme indicado
• Infecção aguda ou crônica pelo vírus da hepatite C (HCV). Participantes positivos para HCV por teste de anticorpos, mas negativos para HCV por reação em cadeia da polimerase (PCR) são elegíveis
• Soropositividade para HIV
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira administração do tratamento do estudo ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo
• Transplante prévio de órgãos sólidos
• História conhecida ou suspeita de linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH).

• História de doença autoimune, incluindo, mas não se limitando a, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolipídica, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, múltiplas esclerose, vasculite ou glomerulonefrite. Exceções:

  • Participantes com histórico de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis.
  • Participantes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo.
  • Participantes com histórico de púrpura trombocitopênica imune relacionada à doença, anemia hemolítica autoimune ou outras doenças autoimunes estáveis ​​podem ser elegíveis após revisão e aprovação pelo investigador principal (PI)

• Medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifase de necrose tumoral), com exceção do tratamento pré-fase com prednisona até 100 mg por dia durante 7 dias (ou dose equivalente de corticosteroide ) antes do ciclo 1 dia 1 (C1D1). Exceções:

  • O uso de corticosteróides inalados é permitido.
  • O uso de mineralocorticóides para tratamento da hipotensão ortostática é permitido.
  • O uso de doses fisiológicas de corticosteróides para tratamento da insuficiência adrenal é permitido
• Envolvimento ativo atual do sistema nervoso central (SNC) do linfoma na triagem cerebral por ressonância magnética

• História atual ou passada de doença do SNC, como acidente vascular cerebral, epilepsia, vasculite do SNC, doença neurodegenerativa. Exceções:

  • São permitidos participantes com histórico de acidente vascular cerebral que não sofreram acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 2 anos e não apresentam déficits neurológicos residuais, conforme julgado pelo investigador.
  • Participantes com histórico de epilepsia que não tiveram convulsões nos últimos 2 anos e não receberam nenhum medicamento antiepiléptico são permitidos apenas nas coortes de expansão
• Radioterapia prévia na região mediastinal/pericárdica dentro de 4 semanas
• Malignidade tratada com intenção curativa, a menos que em remissão documentada sem tratamento por 2 anos antes da inscrição, ou outra malignidade que possa afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados. Exceção: Participantes com histórico de carcinoma basocelular ou espinocelular tratado curativamente ou melanoma da pele ou carcinoma in situ do colo do útero são elegíveis. A terapia endócrina adjuvante para câncer de mama não metastático e com receptor hormonal positivo é permitida
• Evidência de doenças concomitantes significativas e não controladas que possam afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados ou que possam aumentar o risco para o Participante, incluindo doença renal que impediria a administração de quimioterapia ou doença pulmonar (incluindo doença pulmonar obstrutiva e história de broncoespasmo)
• Doença pulmonar significativa (incluindo doença pulmonar obstrutiva e história de broncoespasmo)

• Doença cardiovascular significativa, definida como

  • Doença cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association [NYHA],
  • Insuficiência cardíaca congestiva,
  • Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses,
  • Arritmias instáveis ​​ou
  • Angina instável
• Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra infecção ativa conhecida (excluindo infecções fúngicas do leito ungueal) no momento da inscrição no estudo ou qualquer episódio grave de infecção que exija tratamento com antibióticos intravenosos ou hospitalização (relacionado à conclusão do curso de antibióticos) dentro de 4 semanas antes de C1D1
• História clinicamente significativa de doença hepática, incluindo hepatite viral ou outra, abuso atual de álcool ou cirrose
• Aspartato aminotransferase (AST) ou Alanina aminotransferase (ALT) > 2,5 x LSN
• Bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo
• Razão de normalização internacional (INR) >1,5 x LSN na ausência de anticoagulação terapêutica
• Tempo de protrombina parcial (PTT) ou tempo de protrombina parcial ajustado (TTPa) > 1,5 x LSN na ausência de um anticoagulante lúpico dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo
• Terapias fitoterápicas destinadas ao tratamento do linfoma
• Produtos medicinais ou recreativos de cannabis não são permitidos durante a intervenção do estudo