Biobanking van tumoren in het bovenste deel van het maagdarmkanaal om de respons te evalueren (BURGER met BACON)

Het onderzoek zal in drie cohorten worden verdeeld: 1) Cohort A, waarin proefpersonen zullen worden opgenomen voorafgaand aan de behandeling met een immuuncheckpointremmer of alleen chemotherapie; 2) Cohort B, dat monsters zal analyseren die zijn verzameld bij melanoompatiënten onder Pro00059349; en 3) Cohort C, een retrospectief gedeelte dat het verzamelen van gegevens en gearchiveerd weefsel mogelijk maakt;

Cohort A: GE-proefpersonen behandeld met ICI

Deelnemende proefpersonen zullen voorafgaand aan het starten van de behandeling worden geïncludeerd met een regime dat een immuuncontrolepuntremmer of alleen chemotherapie omvat in het geval van het cohort dat niet in aanmerking komt voor immunotherapie. Gearchiveerd in formaline gefixeerd in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefsel zal voor alle proefpersonen worden verzameld, indien beschikbaar. Patiënten krijgen optioneel een nieuwe biopsie die alleen voor onderzoek is bedoeld als er een laesie is die vatbaar is voor een veilige biopsie en die wordt ingevroren voor verder onderzoek. Bovendien kan overtollig weefsel worden verzameld en snel ingevroren uit standaardbiopten die plaatsvinden terwijl de patiënt in onderzoek is. Objectieve responsbeoordelingen voor deze patiënten zullen worden gemaakt door middel van MD-beoordeling, gebaseerd op standaard CT- of MRI-dwarsdoorsnedebeeldvorming. Bloed- en/of weefselmonsters worden dienovereenkomstig op de volgende tijdstippen afgenomen:

Basislijn (voorbehandeling):

Patiënten zullen een onderzoeksbloedafname ondergaan. Als de proefpersoon een standaardbiopsie krijgt na toestemming, maar voordat met de anti-PD-1-therapie wordt begonnen, zal alles in het werk worden gesteld om weefsel uit deze biopsie te verzamelen voor onderzoeksdoeleinden. Als er tijdens deze periode geen standaardbiopsie bij de patiënt is gepland, wordt er alleen bloed afgenomen.

Tijdens de behandeling:

Patiënten zullen een optionele onderzoeksweefselbiopsie en een onderzoeksbloedafname ondergaan terwijl ze een anti-PD-1-therapiebehandeling ondergaan op het moment van hun eerste herstadiumscan. De patiënt zal opnieuw een onderzoeksbloedafname ondergaan terwijl hij anti-PD-1-therapie krijgt op het moment van de tweede herstadiumscan. Laesies waarbij eerder een biopsie is uitgevoerd, krijgen voorrang bij de behandeling van een biopsie. Weefsel dat is onderworpen aan bestralingstherapie komt niet in aanmerking voor bemonstering. Die patiënten die bewijs hebben van een stabiele ziekte of respons kunnen, naar eigen goeddunken van de PI, een herhaalde bloedafname ondergaan op tijdstippen na de tweede stadiëringsscan. Als patiënten langer dan twaalf maanden een anti-PD-1-therapie ondergaan, kan de PI na twaalf maanden behandeling verzoeken om extra bloedafnames.

Na de behandeling:

Op het moment dat de anti-PD-1-therapie wordt stopgezet vanwege toxiciteit of ziekteprogressie, zal bij de patiënt bloed worden afgenomen. Als de patiënt bij progressie een standaardbiopsie ondergaat, wordt overtollig weefsel uit deze biopsie verkregen voor onderzoek.

Monstername, verwerking en opslag:

Voor alle proefpersonen zal gearchiveerd in formaline gefixeerd in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefsel worden verzameld (indien beschikbaar). Beschikbare weefselblokken zullen worden beoordeeld en er zullen maximaal 40 objectglaasjes worden verzameld voor IHC-, DNA- en RNA-extractie. Tijdens de behandeling zullen alleen tumorbiopten worden uitgevoerd bij patiënten met een tumorlaesie die vatbaar is voor een veilige biopsie, en deze zullen snel worden ingevroren. Bevroren monsters zullen worden verwerkt voor volledig tumor-RNA en daaropvolgende transcriptionele analyse. De gearchiveerde weefselspecimens waarvan is vastgesteld dat ze zich in externe instellingen bevinden, zullen door het onderzoeksteam worden opgevraagd en opgeslagen in het Hanks-laboratorium. Voor objectglaasjes van tumorweefsel is een pathologische beoordeling vereist door een door het bestuur gecertificeerde patholoog, en naar schatting minimaal 10% van het tumorweefsel per objectglaasje zal worden bevestigd.

Het gebruik van weefselblokken die zouden resulteren in de uitputting van het beschikbare weefsel zal worden vermeden, tenzij wordt bevestigd dat de patiënt niet langer leeft.

Patiëntspecimens die volbloed bevatten, zullen worden verzameld en verwerkt in het Duke Cancer Center Research Lab (CCRL). Vier EDTA-buisjes van 10 ml zullen worden gebruikt voor dubbelgesponnen, bloedplaatjesarm plasma en mononucleaire cellen uit perifeer bloed (PBMC). Alle vier de EDTA-buisjes van 10 ml zullen worden gebruikt voor buffy coat-isolatie. De buffy coat die tijdens deze voorbereiding voor genomische DNA-isolatie wordt verzameld, zal worden getransporteerd en bij -80°C opgeslagen in het Hanks Laboratory (LSRC, C164-167) voor toekomstige genomische DNA-sequencingstudies. Plasma zal worden geïsoleerd en bij -80°C opgeslagen in het Hanks Laboratory voor daaropvolgende ELISA-onderzoeken met meerdere analieten, ctDNA-analyse, ctRNA-analyse en/of exosome-isolatie en -analyse. Voor PBMC's zullen drie ACD-buisjes van 8,5 ml worden gebruikt. Deze worden verwerkt en opgeslagen door de Substrate Services Core and Research Support (SSCRS). PBMC's zullen worden geanalyseerd door de Duke Immune Profiling Core-faciliteit onder leiding van Dr. Kent Weinhold.

Voorgesteld onderzoek:

1. Er zullen maximaal 70 patiënten worden opgenomen in Cohort A.

2. Bloedmonsters kunnen worden onderzocht op:

   1. Plasma-EDTA-monsters kunnen naar een externe medewerker worden gestuurd voor genomische profilering van circulerend tumor-DNA. Alternatieve CLIA-gecertificeerde DNA-assays voor circulerende tumoren kunnen worden overwogen.
   2. Circulerende eiwitbiomarkers voor immuunfunctie, ontsteking, angiogenese en vasculaire activatie zullen worden geanalyseerd door middel van multiplex ELISA-testen.
   3. PBMC-monsters zullen worden geanalyseerd op subtypering van immuuncellen met behulp van hoogdimensionale flowcytometrie in het Duke Immune Profiling Core (DIPC) laboratorium. Er zullen flowcytometriepanelen met 28 parameters worden gebruikt om veranderingen in de subtypes van immuuncellen te analyseren waarvan wordt verwacht dat ze door de behandeling zullen worden veranderd, waaronder T-celactivatie, rijping en uitputting, evenals regulerende T-cel (Treg) en polymorfonucleaire cellen. frequenties van myeloïde-afgeleide suppressorcellen (PMN-MDSC).
3. Op bloed gebaseerde analyten tussen responders en non-responders zullen worden vergeleken. Vanwege de kleine steekproefomvang zullen de resultaten beschrijvend zijn.

4. Voor elke proefpersoon worden klinische en demografische gegevens (cohorten A en C) uit het medisch dossier gehaald, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

   1. Leeftijd
   2. Geslacht
   3. Race
   4. Postcode
   5. Aantal eerdere therapieën
   6. Klinische resultaten van standaard- en onderzoekstherapieën (beste respons, duur van de respons en reden voor stopzetting)
   7. Klinische resultaten van therapieën met immuuncheckpointremmers (beste respons, duur van de respons en reden voor stopzetting)
   8. Resultaten van op bloed en weefsel gebaseerde profileringsstudies
   9. Moleculaire markers die de gevoeligheid of resistentie tegen anti-PD-1-therapie kunnen voorspellen, inclusief maar niet beperkt tot tumormutatielast, PD-L1, MSI-status, POLE STATUS
5. Weefselspecimens (cohorten A en C) kunnen worden verkregen van externe ziekenhuizen in gevallen waarin bij patiënten die zijn ingeschreven onder dit protocol biopsieën zijn uitgevoerd en opgeslagen in ziekenhuizen buiten het Duke Health-ziekenhuissysteem voordat de zorg werd overgedragen aan Duke.
6. Vers ingevroren weefselspecimens (alleen Cohort A) zullen worden geëxtraheerd voor RNA en stroomafwaartse transcriptionele analyse zal worden uitgevoerd. Beschikbare weefselblokken zullen worden beoordeeld en er zullen maximaal 40 objectglaasjes worden verzameld voor RNA-extractie en verdere stroomafwaartse verwerking om het bulktumortranscriptoom te bepalen wanneer vers weefsel niet beschikbaar is.

Cohort B: Melanoompatiënten behandeld met ICI

De onder Pro00059349 verzamelde monsters waren afkomstig van proefpersonen in de volgende groepen:

1. Arm 1 - stadium IV/niet-reseceerbare stadium III-melanoompatiënten die zich inschreven vóór aanvang van de immunotherapie.

2. Arm 2 - Stadium III/IV adjuvante melanoompatiënten

   Bij proefpersonen in beide armen werden gegevens verzameld uit hun medische dossiers, en dat zal mogelijk nog steeds gebeuren. Informatie is verzameld onder Pro00059349 en kan onder dit protocol nog steeds worden gemonitord.

   Cohort C: Retrospectieve identificatie en verzameling van gearchiveerd weefsel De DEDUCE-softwaretool (Duke Enterprise Data Unified Content Explorer) zal worden gebruikt om patiënten te identificeren met gastro-oesofageaal adenocarcinoom of plaveiselcel- of melanoom die zijn gestart met anti-PD-1-antilichaam-immunotherapie in het Duke University Medical Center en het Duke Cancer Institute tussen 1 januari 2011 en 31 augustus 2023, en patiënten die niet in aanmerking komen voor immunotherapie en die in dezelfde periode chemotherapie kregen. Anti-PD-1-antilichaamtherapieën omvatten pembrolizumab, nivolumab of een andere checkpoint-remmer. Patiënten moeten ≥18 jaar oud zijn op het moment dat de behandeling wordt gestart. Objectieve responsbeoordelingen voor deze patiënten zullen worden gemaakt op basis van standaard-van-zorg CT-scan in week 12 of PET-CT-dwarsdoorsnedebeeldvorming. Voor deze patiënten zal aanvullende overeenkomstige medische geschiedenis worden verzameld en in een database worden opgeslagen. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, demografische gegevens, primaire en gemetastaseerde ziektelocaties, eerdere medische aandoeningen en kankerbehandeling. Weefselblokken en medische geschiedenis zullen alleen worden verkregen op basis van een afstand van toestemming voor deze retrospectieve component, omdat het verzamelen een activiteit met minimaal risico vertegenwoordigt en het niet haalbaar is om toestemming te geven aan patiënten die retrospectief zijn geïdentificeerd. De gearchiveerde weefselinzameling zal hetzelfde zijn als voor Cohort A.

   Screeningperiode Tijdens de screeningsperiode krijgen de proefpersonen toestemming en worden ze gescreend voor het onderzoek. Geïnformeerde toestemming moet worden verkregen vóór aanvang van een screeningprocedure die uitsluitend wordt uitgevoerd met het doel vast te stellen of u in aanmerking komt voor dit onderzoek. Evaluaties die worden uitgevoerd als onderdeel van de routinezorg vóór geïnformeerde toestemming kunnen worden beschouwd als screeningevaluaties als deze binnen de gedefinieerde screeningperiode worden uitgevoerd en indien toegestaan ​​door het lokale beleid van de Institutional Review Board (IRB)/Onafhankelijke Ethische Commissie (IEC). Deelname aan het onderzoek is gebaseerd op het voldoen aan alle inclusiecriteria en aan geen van de exclusiecriteria (zie rubriek 4.0) voordat de bloedafnames en/of biopsieën worden uitgevoerd.

   De volgende onderzoeksprocedures moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de bloedafname en/of biopsie worden uitgevoerd:

   • Geïnformeerde toestemming
   • Demografie
   • Medische en kankergeschiedenis
   • Gelijktijdige medicijnen
   • Overtollige weefselverzameling uit standaardbiopsie; indien van toepassing, veilig en haalbaar De screeningsperiode eindigt op het moment van de bloedafname of biopsie of de definitieve vaststelling dat de proefpersoon niet in aanmerking komt voor het onderzoek.

   5.1.1 Tijdens de studieperiode

   • Voorafgaand aan het starten van een checkpointremmer of chemotherapie

     • Bloed trekt

       • Ongeveer 40 cc totaal in 4 x 10 ml EDTA-buisjes
       • Ongeveer 25,5 cc totaal in 3 x 8,5 ml ACD-buisjes

   • Binnen +/- 7 dagen na de 1e en 2e herbehandeling

     o Bloedafname

     • Ongeveer 40 cc totaal in 4 x 10 ml EDTA-buisjes
     • Ongeveer 25,5 cc totaal in 3 x 8,5 ml ACD-buisjes
     • Optionele tumorbiopsie (alleen 1e herstadia)
     • PT/INR voorafgaand aan biopsie (alleen 1e herstadia)
     • CBC voorafgaand aan biopsie (alleen 1e herstadia)

   • Binnen +/- 7 dagen na aanvullende herstadiumbezoeken op verzoek van PI

     o Bloedafname

     • Ongeveer 40 cc totaal in 4 x 10 ml EDTA-buisjes
     • Ongeveer 25,5 cc totaal in 3 x 8,5 ml ACD-buisjes

   • Op elk moment tijdens de behandeling

     o Als de patiënt op enig moment tijdens de behandeling een standaardbiopsie ondergaat, wordt overtollig weefsel uit deze biopsie verkregen voor onderzoek, indien dit veilig en haalbaar is.

     o Klinische gegevens worden voor elke proefpersoon uit het medisch dossier gehaald (zie rubriek 3.0) tot 3 maanden na voltooiing van een lijn therapie met checkpointremmers of chemotherapie tijdens het onderzoek.

   • Binnen +/- 7 dagen na stopzetting van de anti-PD-1-therapie vanwege toxiciteit of progressie o Bloedafname - Ongeveer 40 cc totaal in 4 x 10 ml EDTA-buisjes

     • Ongeveer 25,5 cc in totaal in 3 x 8,5 ml ACD-buisjes. o Als de patiënt bij progressie een standaardbiopsie ondergaat, wordt overtollig weefsel uit deze biopsie verkregen voor onderzoek.

       • Als de patiënt stopt met de immunotherapie voor een volledige respons (CR), zullen er bloedafnames plaatsvinden op het moment van stopzetting en tijdens 2 daaropvolgende SOC-herstadiëringsbezoeken of tot progressie, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

   • Einde studie

     • Indien beschikbaar zal aan het einde van het onderzoek van alle proefpersonen gearchiveerd FFPE-weefsel worden verkregen

   Cohort B De monsterverzameling voor cohort B werd voltooid onder Pro00059349. De analyse is aan de gang en zal onder dit protocol worden voortgezet. Er zullen geen nieuwe proefpersonen worden ingeschreven voor cohort B, noch zullen er nieuwe monsters van deze proefpersonen worden verzameld. Er zullen echter nog steeds gegevens uit hun elektronische medische dossiers worden verzameld.

   Cohort C Onderwerpen voor het retrospectieve cohort worden geïdentificeerd zoals hierboven beschreven. De onderzoekers zullen deze proefpersonen inschrijven onder een afstand van toestemming, de gegevens verzamelen die zijn vermeld in paragraaf 3.0 en gearchiveerd weefsel verkrijgen. Voor deze onderwerpen zijn er geen aparte screening- of f/up-periodes.

   Onderwerp stopzetting

   De proefpersonen zullen gevolgd blijven totdat ze de behandeling met een immuuncheckpointremmer hebben voltooid en de laatste bloed- en weefselmonsters zijn verzameld. Proefpersonen kunnen echter op elk moment en zonder vooroordeel de onderzoeksbehandeling stopzetten of hun toestemming voor deelname aan het onderzoek intrekken. Van elke proefpersoon die zijn toestemming voor Pro0059349 intrekt, worden ook de monsters en gegevens uit dit onderzoek ingetrokken. Alle redenen voor stopzetting of terugtrekking uit de proef worden geregistreerd. Redenen voor het stopzetten van de proefpersoon door de onderzoeker kunnen het volgende omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

   • Dood

   • Aanzienlijke niet-naleving door proefpersoon of onderzoeker

   • Vaststelling van de onderzoeker of hoofdonderzoeker dat het niet langer veilig en/of niet langer in het beste belang van de proefpersoon is om de deelname voort te zetten

   • Intrekking van toestemming
   • Verloren voor vervolg
   • Vrouwen die zwanger worden of borstvoeding geven
   • Verzoek van regelgevende instanties tot beëindiging van de behandeling van een individuele proefpersoon of van alle proefpersonen die onder het protocol vallen.