Veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van CDD-2101 bij gezondheidsvrijwilligers
Fase 1 onderzoek naar veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van CDD-2101 bij gezondheidsvrijwilligers
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
In totaal 20 in aanmerking komende gezonde proefpersonen in de leeftijd van 18-65 jaar, met een lichaamsgewicht van 50 kg of meer en een BMI van 18,5-29,9 kg/m2 wordt in het ziekenhuis opgenomen en gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1:1:1 (N=4/groep) om één dosis CDD-2101 van 5, 10, 15 of 20 g en/of placebo te krijgen door het nemen van een suspensie in water oraal.
Van alle proefpersonen wordt vereist dat zij zich gedurende ten minste 3 dagen voorafgaand aan de randomisatie onthouden van voedsel dat een van de plantaardige ingrediënten uit CDD-2101 bevat.
Van elke proefpersoon wordt ook verwacht dat hij dagelijks een dagboek over zijn stoelgang invult, waarin alle klinische gebeurtenissen tijdens het onderzoek worden vastgelegd. Het dagboek kan online worden ingevuld met behulp van een elektronisch casusrapportformulier (eCRF) of met pen en papier. Elke proefpersoon ontvangt na het screeningsbezoek het onderzoeksdagboek. De proefpersonen zullen worden geïnstrueerd om elke dag in het dagboek te noteren, inclusief de dag waarop ze in de CPU zijn opgenomen, en dit te blijven doen tot 3 dagen na de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
Het onderzoeksdagboek zal worden verzameld en beoordeeld op volledigheid bij baseline/randomisatie, en aan het einde van het vervolgbezoek (dag 3). Geautoriseerd onderzoekspersoneel zal alle gegevens die uit de fysieke dagboeken zijn verzameld, in eCRF transcriberen. Alle uit de dagboeken verzamelde informatie zal worden geanalyseerd op primaire en secundaire eindpunten in het onderzoek.
Alle proefpersonen krijgen bij elk studiebezoek instructies over het invullen van het dagboek. Documentatie waaruit blijkt dat proefpersonen de juiste instructies hebben gekregen (en indien nodig opnieuw geïnstrueerd) over het invullen van het dagboek, moet worden vastgelegd in de bronnotities van de proefpersoon.
Proefpersonen die niet consistent of grondig zijn in het invullen van het onderzoeksdagboek kunnen telefonische herinneringen ontvangen als de onderzoekers dit nodig achten. Het geautoriseerde onderzoekspersoneel dat telefonische herinneringen verstrekt, moet het telefonische contactproces documenteren in de bronnotities van de proefpersoon.
Een voorbeeld van het dagboek vindt u in bijlage 1. In het dagboek worden het aantal darmopeningen, het gevoel van volledige/onvolledige evacuatie en de kwaliteit van de ontlasting geregistreerd volgens de Bristol Stool Form Scale (bijlage 2). De Bristol Stool Form Scale is een medisch hulpmiddel dat is ontworpen om ontlasting in zeven groepen te classificeren en zal aan de proefpersonen worden verstrekt.
De Bristol Stool Form Scale wordt gedefinieerd als een 7-puntsschaal waarbij een score van 1 - afzonderlijke harde klontjes, 2 - worstvormig maar klonterig, 3 - worstachtig met scheuren aan het oppervlak, 4 - worstachtig maar glad en zacht, 5 - zachte klodders met duidelijke randen, 6 - pluizige stukken met rafelige randen, rafelige randen, en 7 - waterig zonder vaste stukken.
Vóór de dosis en 24 uur na de dosis wordt een ECG met 12 afleidingen uitgevoerd. Een volledig lichamelijk onderzoek zal 24 uur na de dosis worden uitgevoerd. Bloedmonsters worden verzameld op 0 (vóór de dosis), 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 en 24 uur na de dosis. Urinemonsters worden onmiddellijk vóór en 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 en 12-24 uur na de dosis verzameld. Vitale functies worden beoordeeld op 0 (vóór de dosis), 1, 2, 3, 4, 8, 12 en 24 uur na de dosis. Tijdens de onderzoeksperiode zullen de bijwerkingen worden gemonitord. Na voltooiing van de procedures 24 uur na de dosis zal de onderzoeker bevestigen dat het veilig is (dat wil zeggen dat de proefpersoon gezond lijkt) voordat de deelnemers worden ontslagen. Alle proefpersonen komen op dag 4 na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel terug voor een vervolgbezoek.
Het primaire eindpunt zal de veiligheid en verdraagbaarheid van CDD-2101 zijn, met vitale functies, het gerapporteerde aantal en de ernst van bijwerkingen, lichamelijk onderzoek en laboratoriumtests als uitkomstmaten.
Het secundaire eindpunt zal het farmacokinetische profiel zijn met Cmax, Tmax, AUC van 0 tot 24 uur na de dosis en renale excretie als uitkomstmaten, en stoelgang met het aantal CSBM en ontlastingskwaliteit op basis van de Bristol Stool Form Scale als uitkomstmaten. .
De beschikbare gegevens worden, samen met de onderwerpinformatie, met behulp van eCRF in een beveiligde klinische database ingevoerd.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
New Jersey
-
Newark, New Jersey, Verenigde Staten, 07103
- Biotrial Inc
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Een individu moet aan alle onderstaande criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek:
- Man of vrouw
- Leeftijd 18-65 jaar (inclusief)
- Lichaamsgewicht van 50 kg of meer
- BMI 18,5-29,9 kg/m2 (inclusief)
- Normale lever: aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) en gamma-glutamyltransferase (GGT) en totaal bilirubine niet meer dan 1,2 keer hoger dan de bovengrens van normaal (ULN)
- Normale nierfunctie: glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 90 ml/min/1,7m2
- Begrijp de onderzoeksprocedures en ga akkoord met deelname door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
- Wees bereid en in staat om aan alle studieprocedures en beperkingen te voldoen
- Een niet-roker zijn die gedurende ten minste zes maanden vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel geen tabaks- of nicotinebevattende producten (bijvoorbeeld nicotinepleisters) heeft gebruikt
- Door de onderzoeker wordt beoordeeld dat hij in goede gezondheid verkeert, op basis van klinische evaluaties, waaronder laboratoriumveiligheidstests, medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen ECG en beoordeling van de vitale functies uitgevoerd tijdens het screeningsbezoek en vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
- Het gebruik van anticonceptiemiddelen door mannen en vrouwen moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot de conceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken
Uitsluitingscriteria:
Een persoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten:
- Zwanger, probeert zwanger te worden of geeft borstvoeding
- Gebruik van elk receptplichtig, niet-receptgeneesmiddel en onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
- Heeft een middelenmisbruikstoornis
- Heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante endocriene, gastro-intestinale (waaronder motiliteitsstoornissen en darmobstructie), cardiovasculaire, hematologische, hepatische, immunologische, renale, respiratoire, urogenitale of ernstige neurologische (waaronder beroerte en chronische epileptische aanvallen) afwijkingen of ziekten
- Heeft een voorgeschiedenis van kanker (maligniteit)
- Heeft een bekende overgevoeligheid voor enig bestanddeel van de formulering van CDD-2101, de verwante verbindingen of placebo, of allergie voor Chinese kruidengeneeskunde
- Heeft een voorgeschiedenis van significante meervoudige en/of ernstige allergieën (bijvoorbeeld voedsel-, geneesmiddelen- of latexallergie) of heeft een anafylactische reactie gehad of een aanzienlijke intolerantie voor (voorgeschreven) medicijnen of voedsel
- Een grote operatie heeft ondergaan, 1 eenheid bloed (ongeveer 500 ml) heeft gedoneerd of verloren binnen 8 weken vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
- Diagnose van darmaandoeningen op basis van de Rome IV-criteria
- Heeft een geschiedenis van positief zijn voor hepatitis B, hepatitis C of HIV
- Heeft een geschiedenis van alcoholgebruik van gemiddeld meer dan 2 standaarddrankjes per dag (1 standaarddrankje is ongeveer gelijk aan: bier (354 ml/12 ounces), wijn (118 ml/4 ounces) of gedistilleerde dranken (29,5 ml/1 ounces) )
- Heeft binnen 4 weken vóór het pretrialbezoek (screeningbezoek) deelgenomen aan een ander onderzoeksonderzoek. Het tijdsbestek van vier weken wordt afgeleid van de datum van de laatste proefprocedure en/of AE gerelateerd aan de proefprocedure in de vorige proef tot aan het vooronderzoek/screeningsbezoek van de huidige proef.
- Is een werknemer of direct familielid (bijvoorbeeld echtgenoot, ouder, kind, broer of zus) van de sponsor of Contract Research Organization (CRO)
- Als u binnen 30 dagen vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een ander onderzoeksgeneesmiddel heeft gekregen of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een geneesmiddel of hulpmiddel.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verdrievoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: 5 g CDD-2101 en 15 g placebo;
CDD-2101 is een botanisch kandidaat-geneesmiddel in korrelvorm, met dezelfde formulering als het Chinese kruidengeneesmiddel MZRW, gebaseerd op het waterextract uit zes botanische grondstoffen (in de vorm van afkooksels), waaronder Huomarean, Dahuang, Kuxingren, Houpo, Baishao en Zhishi (geroerbakt met tarwezemelen). Dextrine en magnesiumstearaat worden als hulpstoffen toegevoegd. De placebo heeft de vorm van korrels voor oraal gebruik. De korrels zijn een mengsel van kleur- en smaakadditieven (karamelkleuring, riboflavine, citroenzuur en sucrose-octaacetaat) met dextrine als hulpstof. |
Alle proefpersonen ontvangen 4 sachets CDD-2101 en/of placebo tegelijk, gebaseerd op de door de computer gegenereerde randomisatie.
Een ongeblindeerde apotheker zal de toegewezen dosis CDD-2101 en/of placebo mengen met 400 ml water van 70-80°C, afkoelen tot een comfortabele temperatuur en niet langer dan 1 uur op kamertemperatuur bewaren.
Een geblindeerde onderzoeksverpleegkundige of onderzoeker zal de schorsing opleggen aan de toegewezen proefpersoon.
De proefpersoon drinkt het binnen 15 minuten onder toezicht op.
|
|
Experimenteel: 10 g CDD-2101 en 10 g placebo;
CDD-2101 is een botanisch kandidaat-geneesmiddel in korrelvorm, met dezelfde formulering als het Chinese kruidengeneesmiddel MZRW, gebaseerd op het waterextract uit zes botanische grondstoffen (in de vorm van afkooksels), waaronder Huomarean, Dahuang, Kuxingren, Houpo, Baishao en Zhishi (geroerbakt met tarwezemelen). Dextrine en magnesiumstearaat worden als hulpstoffen toegevoegd. De placebo heeft de vorm van korrels voor oraal gebruik. De korrels zijn een mengsel van kleur- en smaakadditieven (karamelkleuring, riboflavine, citroenzuur en sucrose-octaacetaat) met dextrine als hulpstof. |
Alle proefpersonen ontvangen 4 sachets CDD-2101 en/of placebo tegelijk, gebaseerd op de door de computer gegenereerde randomisatie.
Een ongeblindeerde apotheker zal de toegewezen dosis CDD-2101 en/of placebo mengen met 400 ml water van 70-80°C, afkoelen tot een comfortabele temperatuur en niet langer dan 1 uur op kamertemperatuur bewaren.
Een geblindeerde onderzoeksverpleegkundige of onderzoeker zal de schorsing opleggen aan de toegewezen proefpersoon.
De proefpersoon drinkt het binnen 15 minuten onder toezicht op.
|
|
Experimenteel: 15 g CDD-2101 en 5 g placebo;
CDD-2101 is een botanisch kandidaat-geneesmiddel in korrelvorm, met dezelfde formulering als het Chinese kruidengeneesmiddel MZRW, gebaseerd op het waterextract uit zes botanische grondstoffen (in de vorm van afkooksels), waaronder Huomarean, Dahuang, Kuxingren, Houpo, Baishao en Zhishi (geroerbakt met tarwezemelen). Dextrine en magnesiumstearaat worden als hulpstoffen toegevoegd. De placebo heeft de vorm van korrels voor oraal gebruik. De korrels zijn een mengsel van kleur- en smaakadditieven (karamelkleuring, riboflavine, citroenzuur en sucrose-octaacetaat) met dextrine als hulpstof. |
Alle proefpersonen ontvangen 4 sachets CDD-2101 en/of placebo tegelijk, gebaseerd op de door de computer gegenereerde randomisatie.
Een ongeblindeerde apotheker zal de toegewezen dosis CDD-2101 en/of placebo mengen met 400 ml water van 70-80°C, afkoelen tot een comfortabele temperatuur en niet langer dan 1 uur op kamertemperatuur bewaren.
Een geblindeerde onderzoeksverpleegkundige of onderzoeker zal de schorsing opleggen aan de toegewezen proefpersoon.
De proefpersoon drinkt het binnen 15 minuten onder toezicht op.
|
|
Experimenteel: 20 g CDD-2101
CDD-2101 is een botanisch kandidaat-geneesmiddel in korrelvorm, met dezelfde formulering als het Chinese kruidengeneesmiddel MZRW, gebaseerd op het waterextract uit zes botanische grondstoffen (in de vorm van afkooksels), waaronder Huomarean, Dahuang, Kuxingren, Houpo, Baishao en Zhishi (geroerbakt met tarwezemelen).
Dextrine en magnesiumstearaat worden als hulpstoffen toegevoegd.
|
Alle proefpersonen ontvangen 4 sachets CDD-2101 en/of placebo tegelijk, gebaseerd op de door de computer gegenereerde randomisatie.
Een ongeblindeerde apotheker zal de toegewezen dosis CDD-2101 en/of placebo mengen met 400 ml water van 70-80°C, afkoelen tot een comfortabele temperatuur en niet langer dan 1 uur op kamertemperatuur bewaren.
Een geblindeerde onderzoeksverpleegkundige of onderzoeker zal de schorsing opleggen aan de toegewezen proefpersoon.
De proefpersoon drinkt het binnen 15 minuten onder toezicht op.
|
|
Placebo-vergelijker: 20 g placebo
De placebo heeft de vorm van korrels voor oraal gebruik.
De korrels zijn een mengsel van kleur- en smaakadditieven (karamelkleuring, riboflavine, citroenzuur en sucrose-octaacetaat) met dextrine als hulpstof.
|
Alle proefpersonen ontvangen 4 sachets CDD-2101 en/of placebo tegelijk, gebaseerd op de door de computer gegenereerde randomisatie.
Een ongeblindeerde apotheker zal de toegewezen dosis CDD-2101 en/of placebo mengen met 400 ml water van 70-80°C, afkoelen tot een comfortabele temperatuur en niet langer dan 1 uur op kamertemperatuur bewaren.
Een geblindeerde onderzoeksverpleegkundige of onderzoeker zal de schorsing opleggen aan de toegewezen proefpersoon.
De proefpersoon drinkt het binnen 15 minuten onder toezicht op.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
potentiële AE's
Tijdsspanne: baseline, pre-interventie, randomisatie, follow-up 4 dagen na randomisatie, tot en met voltooiing van de studie, d.w.z. van screening tot volledig vervolgbezoek, wat ongeveer 26 dagen duurt
|
gebaseerd op de veranderingen van vitale functies, 12-afleidingen ECG, klinische laboratoriumresultaten en lichamelijk onderzoek
|
baseline, pre-interventie, randomisatie, follow-up 4 dagen na randomisatie, tot en met voltooiing van de studie, d.w.z. van screening tot volledig vervolgbezoek, wat ongeveer 26 dagen duurt
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Maximale plasmaconcentratie [Cmax] - cannabisine B
Tijdsspanne: vóór de dosis, en 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 en 24 uur na de dosis
|
De markerverbindingen zullen worden berekend door curven van elke analyt vast te stellen.
|
vóór de dosis, en 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 en 24 uur na de dosis
|
|
Maximale plasmaconcentratie [Cmax] - Rijn
Tijdsspanne: vóór de dosis, en 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 en 24 uur na de dosis
|
De markerverbindingen zullen worden berekend door curven van elke analyt vast te stellen.
|
vóór de dosis, en 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 en 24 uur na de dosis
|
|
Maximale plasmaconcentratie [Cmax] - magnolol
Tijdsspanne: vóór de dosis, en 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 en 24 uur na de dosis
|
De markerverbindingen zullen worden berekend door curven van elke analyt vast te stellen.
|
vóór de dosis, en 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 en 24 uur na de dosis
|
|
Maximale plasmaconcentratie [Cmax] - paeoniflorine
Tijdsspanne: vóór de dosis, en 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 en 24 uur na de dosis
|
De markerverbindingen zullen worden berekend door curven van elke analyt vast te stellen.
|
vóór de dosis, en 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 en 24 uur na de dosis
|
|
Maximale plasmaconcentratie [Cmax] - albiflorine
Tijdsspanne: vóór de dosis, en 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 en 24 uur na de dosis
|
De markerverbindingen zullen worden berekend door curven van elke analyt vast te stellen.
|
vóór de dosis, en 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 en 24 uur na de dosis
|
|
Maximale plasmaconcentratie [Cmax] - synefrine
Tijdsspanne: vóór de dosis en 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 en 24 uur na de dosis
|
De markerverbindingen zullen worden berekend door curven van elke analyt vast te stellen.
|
vóór de dosis en 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 en 24 uur na de dosis
|
|
Maximale urineconcentratie [Cmax] - cannabisine B
Tijdsspanne: vóór de dosis en 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 en 12-24 uur na de dosis
|
De markerverbindingen zullen worden berekend door curven van elke analyt vast te stellen.
|
vóór de dosis en 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 en 12-24 uur na de dosis
|
|
Maximale urineconcentratie [Cmax] - Rijn
Tijdsspanne: vóór de dosis en 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 en 12-24 uur na de dosis
|
De markerverbindingen zullen worden berekend door curven van elke analyt vast te stellen.
|
vóór de dosis en 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 en 12-24 uur na de dosis
|
|
Maximale urineconcentratie [Cmax] - aloë-emodine
Tijdsspanne: vóór de dosis en 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 en 12-24 uur na de dosis
|
De markerverbindingen zullen worden berekend door curven van elke analyt vast te stellen.
|
vóór de dosis en 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 en 12-24 uur na de dosis
|
|
Maximale urineconcentratie [Cmax] - amygdaline
Tijdsspanne: vóór de dosis en 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 en 12-24 uur na de dosis
|
De markerverbindingen zullen worden berekend door curven van elke analyt vast te stellen.
|
vóór de dosis en 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 en 12-24 uur na de dosis
|
|
Maximale urineconcentratie [Cmax] - magnolol
Tijdsspanne: vóór de dosis en 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 en 12-24 uur na de dosis
|
De markerverbindingen zullen worden berekend door curven van elke analyt vast te stellen.
|
vóór de dosis en 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 en 12-24 uur na de dosis
|
|
Maximale urineconcentratie [Cmax] - honokiol
Tijdsspanne: vóór de dosis en 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 en 12-24 uur na de dosis
|
De markerverbindingen zullen worden berekend door curven van elke analyt vast te stellen.
|
vóór de dosis en 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 en 12-24 uur na de dosis
|
|
Maximale urineconcentratie [Cmax] - paeoniflorine
Tijdsspanne: vóór de dosis en 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 en 12-24 uur na de dosis
|
De markerverbindingen zullen worden berekend door curven van elke analyt vast te stellen.
|
vóór de dosis en 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 en 12-24 uur na de dosis
|
|
Maximale urineconcentratie [Cmax] - albiflorine
Tijdsspanne: vóór de dosis en 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 en 12-24 uur na de dosis
|
De markerverbindingen zullen worden berekend door curven van elke analyt vast te stellen.
|
vóór de dosis en 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 en 12-24 uur na de dosis
|
|
Maximale urineconcentratie [Cmax] - synefrine
Tijdsspanne: vóór de dosis en 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 en 12-24 uur na de dosis
|
De markerverbindingen zullen worden berekend door curven van elke analyt vast te stellen.
|
vóór de dosis en 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 en 12-24 uur na de dosis
|
Medewerkers en onderzoekers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- CDD-2101-P1-6
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .