Farmacokinetische studie van HS-10365-capsule bij personen met leverstoornissen en normale leverfunctie

Inclusiecriteria:

• Alle deelnemers moeten aan alle volgende voorwaarden voldoen:

  1. Teken vrijwillig een geïnformeerde toestemmingsformulier vóór het begin van activiteiten met betrekking tot dit onderzoek, begrijp de procedures en methoden van deze studie en zijn bereid om het klinische studieprotocol strikt te volgen om deze studie te voltooien;
  2. De proefpersonen komen overeen om geen plannen te hebben om sperma/eieren binnen 6 maanden na de ondertekening van de geïnformeerde toestemmingsvorm tot de laatste toediening te bedenken of te doneren en vrijwillig effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen (niet-farmacologische anticonceptiemaatregelen werden genomen tijdens de studieperiode, als gedetailleerd in bijlage 1);
  3. Op de dag van het ondertekenen van het geïnformeerde toestemmingsformulier moeten zowel mannen als vrouwen minstens 18 jaar oud zijn;
  4. Het gewicht van mannelijke proefpersonen mag niet minder zijn dan 50 kg en het gewicht van vrouwelijke proefpersonen mag niet minder zijn dan 45 kg; Body Mass Index (BMI) 18-33 kg/m2 (inclusief beide uiteinden);
  5. Creatinine -klaring (berekend met behulp van de Cockcroft Gault -formule, zie Bijlage 2) ≥ 60 ml/min.

Onderwerpen met een normale leverfunctie moeten ook voldoen aan alle volgende voorwaarden:

1) Bij screening moeten aan de volgende demografische matching -criteria worden voldaan:

1. BMI matching met de gematchte leverstoornisgroep, met een gemiddelde binnen ± 15% bereik;
2. Leeftijd overeenkomen met de gematchte leverstoornisgroep, met een gemiddelde van ± 5 jaar;
3. Gender matching met de gematchte leverpostengroep, met hetzelfde aantal individuen voor elk geslacht;

Proefpersonen met leverdisfunctie moeten ook voldoen aan alle volgende voorwaarden:

1. Chronisch leverletsel veroorzaakt door primaire leverziekte (zoals hepatitis B, hepatitis C, auto -immuun hepatitis, alcoholische leverziekte, enz.) Bij personen met leverstoornissen geclassificeerd als A of B door Child Pugh -beoordeling (zie bijlage 3 voor kind pugh -gradse) .
2. Onderzoekers bepalen dat de status van de leverfunctie van de proefpersonen al minstens 2 maanden stabiel is op basis van hun klinische symptomen en andere onderzoeksresultaten die beschikbaar zijn tijdens screening (zoals bepaald door de onderzoekers).
3. Personen die een stabiel medicatieregime hebben voor de behandeling van leverstoornissen, complicaties en andere bijbehorende ziekten gedurende ten minste 14 dagen voordat het onderzoeksgeneesmiddel wordt gebruikt, en wiens medicatie geen aanpassing vereist (inclusief medicatietype, dosering of frequentie, behalve voor diuretica, behalve voor diuretica, behalve voor diuretica, behalve voor diuretica, behalve voor diuretica, behalve voor diuretica, behalve voor diuretica , insuline en andere medicijnen); Of degenen die geen medicatie hebben genomen.

Uitsluitingscriteria:

• Alle deelnemers die voldoen aan de volgende uitsluitingscriteria komen niet in aanmerking voor deze studie:

  1. Tijdens de screeningperiode vertoonden 12 loodelektrocardiogramresultaten QT -intervalverlenging (mannelijke QTCF> 470 ms; vrouwelijke QTCF> 480 ms);
  2. Individuen met een verhoogd risico op QT -intervalverlenging (zoals hartfalen, aangeboren lang QT -syndroom, familiegeschiedenis van lang QT -syndroom, refractaire hypokaliëmie of onverklaarbare plotselinge dood bij onmiddellijke familieleden jonger dan 40 jaar);
  3. Personen die eerder hebben geleden aan hart- en vaatziekten (zoals organische hartaandoeningen, myocardinfarct, angina pectoris, aritmie, enz.) En worden als ongeschikt geacht voor opname door de onderzoekers;
  4. Ernstige of slecht gecontroleerde hypertensie, inclusief een geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie; Binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening werden aanpassingen gemaakt aan antihypertensieve medicatie als gevolg van slechte bloeddrukcontrole; Tijdens de screeningperiode, systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg;
  5. Degenen die moeite hebben om te slikken of een operatie hebben ondergaan die de absorptie, verdeling, metabolisme en uitscheiding van geneesmiddelen kunnen beïnvloeden en als ongeschikt worden geacht voor opname door de onderzoekers;
  6. Personen die vatbaar zijn voor allergische reacties of een allergische constitutie hebben (zoals degenen die allergisch zijn voor pollen, twee of meer drugs/voedingsmiddelen), of degenen waarvan bekend is dat ze allergisch zijn voor het studiemedicijn of een component van het onderzoeksgeneesmiddel;
  7. Personen die binnen de afgelopen 3 maanden hebben deelgenomen aan andere klinische onderzoeken en onderzoeksmiddelen hebben gebruikt of van plan zijn om deel te nemen aan andere klinische onderzoeken tijdens de studieperiode (degenen die de studie -medicijn of placebo niet hebben gekregen na inschrijving kan worden opgenomen);
  8. Personen die bloed hebben gedoneerd of bloed hebben verloren ≥ 400 ml binnen de eerste 3 maanden van screening, of bloedtransfusies hebben ontvangen of bloedproducten hebben gebruikt, of van plan zijn bloed te doneren tijdens de proefperiode of binnen 1 maand na het einde van de proef;
  9. Personen die sterke of matige inductoren of remmers van P-GP en/of CYP3A4-enzymen en/of P-GP, BCRP, MATR1- of MATE2-K-substraten hebben gebruikt in de vorige maand van screening (zie Bijlage 4);
  10. Voorafgaand aan de toediening werden alle protonpompremmers (PPI's), H2-receptorantagonisten, lokale antacida, orale alkalische geneesmiddelen of andere geneesmiddelen die maagzuurafscheiding verminderden gebruikt, en HS-10365 werden toegediend binnen 7 halve levens van de bovengenoemde geneesmiddelen;
  11. Personen die een speciaal dieet hebben geconsumeerd (waaronder drakenfruit, mango, grapefruit en/of xanthine dieet, chocolade) en/of overmatige hoeveelheden thee, koffie, grapefruit/grapefruitsap en/of cafeïneïneische dranken (gemiddeld 8 geconsumeerd (een gemiddelde van 8 of meer kopjes per dag, 200 ml per kopje) binnen 2 weken voorafgaand aan administratie;
  12. Personen die binnen 48 uur grapefruit of grapefruitproducten consumeren voordat ze het onderzoeksgeneesmiddel gebruiken;
  13. Screening op alcoholisten binnen de eerste 3 maanden, d.w.z. degenen die meer dan 14 eenheden alcohol per week consumeren (1 eenheid = 360 ml bier, 45 ml sterke drank met een alcoholgehalte van 40%of 150 ml wijn) of een positief resultaat van alcohol screening hebben;
  14. Personen die gemiddeld 10 of meer sigaretten per dag roken binnen de eerste 3 maanden na screening, of die niet kunnen stoppen met het gebruik van tabaksproducten tijdens de proefperiode;
  15. Personen met een geschiedenis van drugsgebruik, middelenmisbruik of een positieve urinedrugstest;
  16. Personen die vaccins hebben gebruikt of van plan zijn om binnen 14 dagen vaccins te gebruiken tijdens de studieperiode voorafgaand aan het nemen van het onderzoeksgeneesmiddel;
  17. Zwangere of lacterende vrouwen, of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die positief testen op zwangerschap;
  18. Moeilijkheid in het verzamelen van veneuze bloed en / of ongeschiktheid voor het ontvangen van venipunctuur / inwonende naalden;
  19. Om andere redenen mag deze studie niet worden voltooid of kan de onderzoeker bepalen dat de deelnemer niet geschikt is.

Onderwerpen met een normale leverfunctie moeten worden uitgesloten als ze voldoen aan een van de volgende uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van leverletsel;
2. Personen die eerder of momenteel hebben geleden aan klinisch ernstige ziekten zoals bloedsomloop, endocrien systeem, zenuwstelsel, spijsverteringsstelsel, ademhalingssysteem, hematologie, immunologie, psychiatrie en metabole afwijkingen, of andere ziekten die kunnen interfereren met de testresultaten ;
3. Afwijkingen in lichamelijk onderzoek, vitale tekens, laboratoriumtests, 12 loodelektrocardiogram, röntgenfoto's van de borst, buik-echografie en andere onderzoeken hebben klinische betekenis zoals bepaald door de onderzoekers;
4. Degenen die positief zijn bij elke indexscreening van hepatitis B -oppervlakte -antigeen, hepatitis C -antilichaam, HIV -antigeen/antilichaam of treponema pallidum antilichaam;
5. Personen die geneesmiddelen op recept, vrij verkrijgbare medicijnen, kruidengeneesmiddelen of gezondheidssupplementen hebben gebruikt (exclusief actuele preparaten die lokale effecten uitoefenen) binnen 14 dagen voorafgaand aan de toediening van de geneesmiddelen.

Als een onderwerp met een leverstoornis voldoet aan een van de volgende uitsluitingscriteria, moeten ze worden uitgesloten:

1. Het onderwerp heeft een van de volgende voorwaarden: ① in het verleden levertransplantatie ondergaan; ② in het verleden gedeeltelijke hepatectomie ondergaan; ③ Patiënten die worden verdacht van of gediagnosticeerd zijn met leverkanker of andere kwaadaardige tumoren (behalve voor specifieke kankers die chirurgisch zijn verwijderd en volledig genezen, zoals basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of carcinoom in situ van de baarmoederhals; behalve patiënten met leverkanker die een radicale behandeling hebben gekregen en geen recidief hebben; behalve voor patiënten met leverkanker in BCLC -stadium 0) ；④ Patiënten met leverfalen; ⑤ Degenen die binnen 3 maanden vóór het screening scheuren en bloeden van slokdarm- en maagvarices; ⑥ Patiënten met galcirrose, extrahepatische galobstructie en andere ziekten en die door de onderzoeker worden geacht als niet geschikt om deel te nemen aan deze studie;
2. De laboratoriumtestresultaten tijdens screening voldoen aan een van de volgende criteria: (a) alanine aminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST)> 10 × uln; (b) absolute neutrofielentelling (NE #) <0,75 × 109/l; (c) hemoglobine (HGB) <60 g/l; (d) Alpha fetoproteïne (AFP)> 100 ng/ml;
3. Personen die positief testen op HIV -antigeen/antilichaamscreening; Als het Treponema pallidum -antilichaam positief is, moet de Rapid Plasma Reactive Protein (RPR) -test worden toegevoegd. Als RPR ook positief is, moet dit worden uitgesloten;
4. Naast de primaire leverziekte zelf, zijn degenen die eerder of momenteel hebben geleden aan andere ernstige systemische ziekten, waaronder maar niet beperkt tot oncontroleerbare gastro -intestinale, ademhalings-, nieropdracht, neurologisch, bloed, endocriene, tumor, immuun, psychiatrische of cardiovasculaire ziekten, maar niet beperkt of klinische laboratoriumtests die klinische betekenis hebben en door de onderzoeksarts zijn bepaald als ongeschikt voor deelname aan deze studie.