Estudo farmacocinético da cápsula HS-10365 em indivíduos com comprometimento hepático e função hepática normal

Critérios de inclusão:

• Todos os participantes devem atender a todas as seguintes condições:

  1. Assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado antes do início das atividades relacionadas a este estudo, entender os procedimentos e métodos deste estudo e estar disposto a seguir estritamente o protocolo de estudo clínico para concluir este estudo;
  2. Os sujeitos concordam em não ter planos de conceber ou doar espermatozóides/ovos dentro de 6 meses a partir da assinatura do formulário de consentimento informado até a última administração e adotar voluntariamente medidas contraceptivas eficazes (medidas contraceptivas não farmacológicas foram tomadas durante o período do estudo, como detalhado no apêndice 1);
  3. No dia da assinatura do formulário de consentimento informado, homens e mulheres devem ter pelo menos 18 anos;
  4. O peso dos indivíduos do sexo masculino não deve ser inferior a 50 kg, e o peso das mulheres não deve ser inferior a 45 kg; Índice de massa corporal (IMC) 18-33 kg/m2 (incluindo as duas extremidades);
  5. Taxa de depuração da creatinina (calculada usando a fórmula de Gockcroft Gault, consulte o Apêndice 2) ≥ 60 ml/min.

Os indivíduos com função hepática normal também devem atender a todas as seguintes condições:

1) Ao triagem, os seguintes critérios de correspondência demográfica devem ser atendidos:

1. O IMC correspondente ao grupo de comprometimento hepático correspondente, com uma média dentro de ± 15% na faixa;
2. A idade correspondente ao grupo de comprometimento hepático correspondente, com uma média de ± 5 anos;
3. Combinação de gênero com o grupo de comprometimento hepático correspondente, com o mesmo número de indivíduos para cada sexo;

Os indivíduos com disfunção hepática também devem atender a todas as seguintes condições:

1. Lesão hepática crônica causada por doenças hepáticas primárias (como hepatite B, hepatite C, hepatite autoimune, doença hepática alcoólica, etc.) em indivíduos com prejuízos hepáticos classificados como A ou B por classificação infantil Pugh (consulte o Apêndice 3 para classificação infantil) .
2. Os pesquisadores determinam que o status da função hepática dos sujeitos está estável há pelo menos 2 meses com base em seus sintomas clínicos e em outros resultados do exame disponíveis durante a triagem (conforme determinado pelos pesquisadores).
3. Indivíduos que têm um regime de medicação estável para tratar o comprometimento hepático, complicações e outras doenças que o acompanham por pelo menos 14 dias antes de tomar o medicamento investigacional e cujo medicamento não requer ajuste (incluindo tipo de medicação, dosagem ou frequência, exceto para diuréticos , insulina e outros medicamentos); Ou aqueles que não tomaram medicamentos.

Critérios de exclusão:

• Todos os participantes que atendem aos seguintes critérios de exclusão não são elegíveis para este estudo:

  1. Durante o período de triagem, 12 resultados de eletrocardiograma de chumbo mostraram prolongamento do intervalo QT (QTCF masculino> 470 ms; QTCF feminino> 480 ms);
  2. Indivíduos com risco aumentado de prolongamento do intervalo QT (como insuficiência cardíaca, síndrome de QT longa congênita, história familiar de síndrome do QT longa, hipocalemia refratária ou morte súbita inexplicável em membros imediatos da família com menos de 40 anos);
  3. Indivíduos que anteriormente sofreram doenças cardiovasculares (como doenças cardíacas orgânicas, infarto do miocárdio, angina peitoral, arritmia etc.) e são consideradas inadequadas para inclusão pelos pesquisadores;
  4. Hipertensão grave ou pouco controlada, incluindo uma história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva; Dentro de duas semanas antes da primeira administração, foram feitos ajustes na medicação anti -hipertensiva devido ao mau controle da pressão arterial; Durante o período de triagem, pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg;
  5. Aqueles que têm dificuldade em engolir ou passaram por cirurgia que podem afetar a absorção, distribuição, metabolismo e excreção de medicamentos e são considerados inadequados para inclusão pelos pesquisadores;
  6. Indivíduos propensos a reações alérgicas ou têm uma constituição alérgica (como aqueles que são alérgicos ao pólen, dois ou mais medicamentos/alimentos) ou aqueles que são conhecidos por serem alérgicos ao medicamento de estudo ou qualquer componente do medicamento do estudo;
  7. Indivíduos que participaram de outros ensaios clínicos nos três meses anteriores e usaram medicamentos de estudo ou planejam participar de outros ensaios clínicos durante o período do estudo (aqueles que não receberam o medicamento ou placebo do estudo após a inscrição podem ser incluídos);
  8. Indivíduos que doaram sangue ou perderam sangue ≥ 400 ml nos primeiros 3 meses de triagem ou receberam transfusões de sangue ou usaram produtos sanguíneos ou pretendem doar sangue durante o período experimental ou dentro de 1 mês após o término do julgamento;
  9. Indivíduos que usaram indutores ou inibidores fortes ou moderados das enzimas P-gp e/ou CYP3A4 e/ou substratos P-gp, BCRP, Mate1 ou Mate2-K no mês anterior da triagem (consulte o Apêndice 4);
  10. Antes da administração, quaisquer inibidores da bomba de prótons (PPIs), antagonistas do receptor H2, antiácidos locais, medicamentos alcalinos orais ou outros medicamentos que reduzem a secreção de ácido gástrico foram utilizados e o HS-10365 foi administrado dentro de 7 meia vida dos medicamentos acima mencionados;
  11. Indivíduos que consumiram uma dieta especial (incluindo frutas de dragão, manga, toranja e/ou dieta xantina, chocolate) e/ou consumiram quantidades excessivas de chá, café, toranja/suco de toranja e/ou bebidas cafeinadas (uma média de 8 ou mais xícaras por dia, 200 ml por copa) dentro de 2 semanas antes da administração;
  12. Indivíduos que consomem produtos de toranja ou toranja dentro de 48 horas antes de tomar o medicamento investigacional;
  13. Triagem para alcoólatras nos primeiros 3 meses, ou seja, aqueles que consomem mais de 14 unidades de álcool por semana (1 unidade = 360 ml de cerveja, 45 ml de licor forte com álcool de 40%ou 150 ml de vinho) ou ter um resultado positivo de triagem de álcool;
  14. Indivíduos que fumam em média 10 ou mais cigarros por dia nos primeiros 3 meses de triagem ou que não conseguem parar de usar nenhum produto de tabaco durante o período do teste;
  15. Indivíduos com histórico de uso de drogas, abuso de substâncias ou um teste positivo de drogas de urina;
  16. Indivíduos que usaram vacinas ou planejam usar vacinas durante o período do estudo dentro de 14 dias antes de tomar o medicamento investigacional;
  17. Mulheres grávidas ou lactantes, ou mulheres em idade fértil que testam positivo para a gravidez;
  18. Dificuldade na coleta de sangue venoso e / ou inadequação para receber as agulhas venosa / habitação;
  19. Por outros motivos, este estudo não pode ser concluído ou o pesquisador pode determinar que o participante não é adequado.

Os indivíduos com função hepática normal devem ser excluídos se atender a algum dos seguintes critérios de exclusão:

1. História de lesão hepática;
2. Indivíduos que sofreram anteriormente ou atualmente sofreram doenças clinicamente graves, como sistema circulatório, sistema endócrino, sistema nervoso, sistema digestivo, sistema respiratório, hematologia, imunologia, psiquiatria e anormalidades metabólicas ou quaisquer outras doenças que possam interferir nos resultados do teste ;
3. Anormalidades no exame físico, sinais vitais, testes de laboratório, 12 eletrocardiograma de chumbo, radiografia de tórax, ultrassom abdominal e outros exames têm significado clínico, conforme determinado pelos pesquisadores;
4. Aqueles que são positivos em qualquer triagem de índice do antígeno superficial da hepatite B, anticorpo da hepatite C, antígeno/anticorpo do HIV ou anticorpo Treponema pallidum;
5. Indivíduos que usaram medicamentos prescritos, medicamentos sem receita, medicamentos à base de plantas ou suplementos de saúde (excluindo os preparativos tópicos que exercem efeitos locais) dentro de 14 dias antes da administração de medicamentos.

Se um assunto com deficiência hepática atender a algum dos seguintes critérios de exclusão, deve ser excluído:

1. O sujeito tem alguma das seguintes condições: ① Tendo submetido ao transplante de fígado no passado; ② Tendo sofrido hepatectomia parcial no passado; ③ Pacientes que suspeitam ou diagnosticados com câncer de fígado ou outros tumores malignos (exceto para cânceres específicos que foram removidos e completamente curados cirurgicamente, como carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ do cervix; Exceto por pacientes com câncer de fígado que receberam tratamento radical e não têm recorrência; ⑤ Aqueles que tiveram ruptura e sangramento das varizes esofágicas e gástricas dentro de 3 meses antes da triagem; ⑥ Pacientes com cirrose biliar, obstrução biliar extra -hepática e outras doenças e que são consideradas pelo investigador como não são adequadas para participar deste estudo;
2. Os resultados dos testes de laboratório durante a triagem atendem a qualquer um dos seguintes critérios: (a) alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST)> 10 × ULN; (b) contagem absoluta de neutrófilos (NE #) <0,75 × 109/L; (c) hemoglobina (HGB) <60 g/L; (d) alfa fetoproteína (AFP)> 100 ng/ml;
3. Indivíduos que testam positivo para a triagem de antígeno/anticorpo do HIV; Se o anticorpo Treponema pallidum for positivo, o teste de proteína reativa (RPR) rápida plasmática (RPR) deve ser adicionada. Se o RPR também for positivo, deve ser excluído;
4. Além da própria doença hepática primária, aqueles que sofreram anteriormente ou atualmente de outras doenças sistêmicas órgãos graves, incluindo, mas não se limitando a gastrointestinais, respiratórios, renais, neurológicos, de doenças endócrinas, tumorais, imunes, psiquiátricas ou cardiovasculares, de doenças endócrinas, imunes, psiquiátricas ou cardiovasculares, ou testes de laboratório clínico que têm significado clínico e foram determinados pelo médico de pesquisa como inadequados para a participação neste estudo.