Estudio farmacocinético de la cápsula HS-10365 en sujetos con deterioro hepático y función hepática normal

Criterios de inclusión:

• Todos los participantes deben cumplir con todas las siguientes condiciones:

  1. Firme voluntariamente un formulario de consentimiento informado antes del inicio de las actividades relacionadas con este estudio, comprenda los procedimientos y métodos de este estudio, y esté dispuesto a seguir estrictamente el protocolo del estudio clínico para completar este estudio;
  2. Los sujetos acuerdan no tener planes de concebir o donar espermatozoides/huevos dentro de los 6 meses posteriores a la firma de la forma de consentimiento informado hasta la última administración, y adoptar voluntariamente medidas anticonceptivas efectivas (se tomaron medidas anticonceptivas no farmacológicas durante el período de estudio, como detallado en el Apéndice 1);
  3. El día de firmar el formulario de consentimiento informado, tanto los hombres como las mujeres deben tener al menos 18 años;
  4. El peso de los sujetos masculinos no será inferior a 50 kg, y el peso de las sujetas femeninas no será inferior a 45 kg; Índice de masa corporal (IMC) 18-33 kg/m2 (incluidos ambos extremos);
  5. Tasa de despeje de creatinina (calculada utilizando la fórmula Cockcroft Gault, ver Apéndice 2) ≥ 60 ml/min.

Los sujetos con función hepática normal también deben cumplir con todas las siguientes condiciones:

1) Al detectar, se deben cumplir los siguientes criterios de coincidencia demográfica:

1. El IMC coincide con el grupo de deterioro hepático emparejado, con una media dentro del rango de ± 15%;
2. La edad coincidente con el grupo de deterioro hepático emparejado, con una media de ± 5 años;
3. Coincidencia de género con el grupo de deterioro hepático emparejado, con el mismo número de individuos para cada género;

Los sujetos con disfunción hepática también deben cumplir con todas las siguientes condiciones:

1. Lesiones hepáticas crónicas causadas por la enfermedad hepática primaria (como la hepatitis B, la hepatitis C, la hepatitis autoinmune, la enfermedad hepática alcohólica, etc.) en los sujetos con discapacidad hepática clasificada como A o B por la clasificación infantil de Pugh (ver Apéndice 3 para la clasificación infantil de pugio) .
2. Los investigadores determinan que el estado de la función hepática de los sujetos ha sido estable durante al menos 2 meses en función de sus síntomas clínicos y otros resultados de examen disponibles durante la detección (según lo determinado por los investigadores).
3. Las personas que tienen un régimen de medicamentos estables para tratar el deterioro hepático, las complicaciones y otras enfermedades que lo acompañan durante al menos 14 días antes de tomar el medicamento de investigación, y cuyo medicamento no requiere ajuste (incluida la medicación, la dosis o la frecuencia, a excepción de los diuréticos. , insulina y otros medicamentos); O aquellos que no han tomado medicamentos.

Criterios de exclusión:

• Todos los participantes que cumplen con los siguientes criterios de exclusión no son elegibles para este estudio:

  1. Durante el período de detección, los resultados del electrocardiograma de 12 plomo mostraron la prolongación del intervalo Qt (QTCF masculino> 470 ms; QTCF hembra> 480 ms);
  2. Individuos con mayor riesgo de prolongación del intervalo QT (como insuficiencia cardíaca, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo, hipocalemia refractaria o muerte súbita inexplicada en miembros de la familia inmediatos menores de 40 años);
  3. Individuos que previamente han sufrido enfermedades cardiovasculares (como enfermedad cardíaca orgánica, infarto de miocardio, angina pectoris, arritmia, etc.) y los investigadores consideran inadecuados para la inclusión;
  4. Hipertensión severa o mal controlada, incluida una historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva; Dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración, se hicieron ajustes a la medicación antihipertensiva debido al mal control de la presión arterial; Durante el período de detección, la presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o la presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg;
  5. Aquellos que tienen dificultades para tragar o se han sometido a una cirugía que puede afectar la absorción de drogas, la distribución, el metabolismo y la excreción, y los investigadores se consideran inadecuados para la inclusión;
  6. Individuos propensos a reacciones alérgicas o tienen una constitución alérgica (como las que son alérgicas al polen, dos o más drogas/alimentos), o aquellos que se sabe que son alérgicos al medicamento del estudio o cualquier componente del medicamento del estudio;
  7. Las personas que han participado en cualquier otro ensayo clínico dentro de los 3 meses anteriores y han utilizado medicamentos para el estudio o planean participar en otros ensayos clínicos durante el período de estudio (se pueden incluir los que no han recibido el medicamento del estudio o placebo después de la inscripción);
  8. Las personas que han donado sangre o han perdido sangre ≥ 400 ml dentro de los primeros 3 meses de detección, o han recibido transfusiones de sangre o han usado productos sanguíneos, o tienen la intención de donar sangre durante el período de prueba o dentro de 1 mes después de que finalice la prueba;
  9. Individuos que han usado inductores o inhibidores fuertes o moderados de las enzimas P-GP y/o CYP3A4 y/o los sustratos P-GP, BCRP, Mate1 o Mate2-K dentro del mes anterior de detección (ver Apéndice 4);
  10. Antes de la administración, se usaron inhibidores de la bomba de protones (PPI), antagonistas del receptor H2, antiácidos locales, fármacos alcalinos orales u otros fármacos que reducen la secreción de ácido gástrico, y HS-10365 se administró dentro de las 7 medias vidas de los fármacos mencionados;
  11. Individuos que han consumido una dieta especial (que incluye fruta de dragón, mango, pomelo y/o dieta xantina, chocolate) y/o consumido cantidades excesivas de té, café, pomelo/jugo de toronja y/o bebidas con cafeína (un promedio de 8 o más tazas por día, 200 ml por taza) dentro de las 2 semanas previas a la administración;
  12. Individuos que consumen productos de pomelo o toronja dentro de las 48 horas previas a tomar el medicamento de investigación;
  13. Detección de alcohólicos dentro de los primeros 3 meses, es decir, aquellos que consumen más de 14 unidades de alcohol por semana (1 unidad = 360 ml de cerveza, 45 ml de licor fuerte con un contenido de alcohol de 40%, o 150 ml de vino) o tener un resultado positivo de detección de alcohol;
  14. Individuos que fuman un promedio de 10 o más cigarrillos por día dentro de los primeros 3 meses de detección, o que no pueden dejar de usar ningún producto de tabaco durante el período de prueba;
  15. Individuos con antecedentes de consumo de drogas, abuso de sustancias o una prueba de drogas de orina positiva;
  16. Individuos que han usado vacunas o planean usar vacunas durante el período de estudio dentro de los 14 días previos a tomar el medicamento de investigación;
  17. Mujeres embarazadas o lactantes, o mujeres en edad fértil que dan positivo para el embarazo;
  18. Dificultad en la recolección de sangre venosa y / o la inadecuación para recibir puntas de venología / agujas internas;
  19. Debido a otras razones, este estudio no puede completarse o el investigador puede determinar que el participante no es adecuado.

Los sujetos con función hepática normal deben excluirse si cumplen con alguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. Historia de la lesión hepática;
2. Las personas que han sufrido previamente o actualmente hay enfermedades clínicamente graves como el sistema circulatorio, el sistema endocrino, el sistema nervioso, el sistema digestivo, el sistema respiratorio, la hematología, la inmunología, la psiquiatría y las anomalías metabólicas, o cualquier otra enfermedad que pueda interferir con los resultados de la prueba. ;
3. Anormalidades en el examen físico, los signos vitales, las pruebas de laboratorio, el electrocardiograma de 12 plomo, la radiografía de tórax, la ecografía abdominal y otros exámenes tienen importancia clínica según lo determine los investigadores;
4. Aquellos que son positivos en cualquier detección de índice del antígeno superficial de hepatitis B, anticuerpo de hepatitis C, antígeno/anticuerpo VIH o anticuerpo Treponema pallidum;
5. Las personas que han utilizado medicamentos recetados, medicamentos de venta libre, medicamentos herbales o suplementos de salud (excluyendo preparaciones tópicas que ejercen efectos locales) dentro de los 14 días previos a la administración de medicamentos.

Si un sujeto con discapacidad hepática cumple con cualquiera de los siguientes criterios de exclusión, debe excluirse:

1. El sujeto tiene cualquiera de las siguientes condiciones: ① haberse sometido a un trasplante de hígado en el pasado; ② haberse sometido a hepatectomía parcial en el pasado; ③ Pacientes sospechosos o diagnosticados con cáncer de hígado u otros tumores malignos (a excepción de los cánceres específicos que han sido eliminados quirúrgicamente y completamente curados, como el carcinoma de células basales o el carcinoma de células escamosas de la piel, o carcinoma in situ del cuello uterino; a excepción de los pacientes con cáncer de hígado que han recibido tratamiento radical y no tienen recurrencia; ⑤ aquellos que tuvieron ruptura y sangrado de las varices esofágicas y gástricas dentro de los 3 meses antes de la detección; ⑥ pacientes con cirrosis biliar, obstrucción biliar extrahepática y otras enfermedades, y que el investigador consideran que no es adecuado para participar en este ensayo;
2. Los resultados de la prueba de laboratorio durante la detección cumplen cualquiera de los siguientes criterios: (a) alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST)> 10 × Uln; (b) recuento absoluto de neutrófilos (NE #) <0.75 × 109/L; (c) hemoglobina (HGB) <60 g/L; (d) fetoproteína alfa (AFP)> 100 ng/ml;
3. Individuos que dan positivo por detección de antígeno/anticuerpos contra el VIH; Si el anticuerpo Treponema pallidum es positivo, se debe agregar la prueba rápida de proteína reactiva plasmática (RPR). Si RPR también es positivo, debe excluirse;
4. Además de la enfermedad hepática primaria en sí, aquellos que han sufrido previamente o actualmente otras enfermedades sistémicas de órganos graves, incluidas, entre otros, enfermedades gastrointestinales, respiratorias, renales, neurológicas, de sangre, endocrinas, tumorales, inmunes, psiquiátricas o cardiovasculares incontrolables o pruebas de laboratorio clínicas que tienen importancia clínica y que el médico de investigación ha determinado que no es adecuado para la participación en este estudio.