Neoadjuvant ADT + darolutamide met pembrolizumab, gevolgd door adjuvante pembrolizumab in moleculair gestratificeerde risicovolle prostaatkanker

Inclusiecriteria:

• Mannelijke leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming
• Patiënten moeten histopathologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat hebben

• Patiënten moeten NCCN hoog-risico gelokaliseerde of lokaal geavanceerde prostaatkanker en afwezigheid van metastase op afstand of nodale betrokkenheid hebben gedefinieerd als die met een van de volgende.

  • Gleason -score ≥ 8
  • PSA> 20 ng/ml
  • Klinisch stadium> CT2C (T3A en hoger)

• Patiënten moeten risicovol zijn bij biopsie en hun kanker moet alle drie de moleculaire kenmerken hebben die hieronder worden gegeven bij aanvang.

  • Decipher Genomic Classifier> 0,6 (geïnterpreteerd uit Decipher Report)
  • Hoge AR -activiteit/AR -activiteitsscore> 11 (geïnterpreteerd uit het ontcijferrapport)
  • Luminal B -subtype (geïnterpreteerd uit Decipher Report)
• De patiënt moet een prestatiestatus van 0-1 hebben, zoals bepaald door criteria die zijn ingesteld door de Eastern Cooperative Oncology Group.

• Patiënten met eerdere neoadjuvante hormonale therapie zijn toegestaan ​​als ze aan de volgende criteria voldoen.

  • hebben alle behandelingen ≥ 12, maanden geleden voltooid.
  • Hersteld van alle AE's vanwege eerdere therapieën.
• Als de patiënt een grote operatie heeft ondergaan, had hij moeten herstellen van alle complicaties en toxiciteiten voordat hij zich inschreef voor het onderzoek.

• Adequate orgel- en mergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hematologisch
  • Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1.500/MCL
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • Hemoglobine (HB) ≥ 9 g/dl lever
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl (behalve bij patiënten met het Gilbert -syndroom die totale bilirubine <3,0 mg/dl kunnen hebben)
  • Aspartaat aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x uln
  • Alanine Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x Uln Nier
  • Creatinine of creatinine ≤ 1,5 uln of
  • Berekende creatinineklaring creatinineklaring ≥ 30 ml/min
  • Mannen moeten ermee instemmen om een ​​condoom te gebruiken en geen vader een kind of sperma te doneren voor de duur van het onderzoek en gedurende 90 dagen na voltooiing van de therapie. Onderwerp moet ermee instemmen om het gebruik van een aanvullende anticonceptiemethode te gebruiken bij het hebben van geslachtsgemeenschap met vrouwen met een vruchtbaar potentieel (WOCBP).
  • Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
  • Deelnemers die HBS AG positief zijn, komen in aanmerking als ze al minstens 4 weken HBV-antivirale therapie hebben ontvangen en vóór randomisatie niet-detecteerbare HBV-virale belasting hebben.

OPMERKING: Deelnemers moeten tijdens de onderzoeksinterventie antivirale therapie blijven en de lokale richtlijnen volgen voor HBV-antivirale therapie na de voltooiing van de onderzoeksinterventie.

• Hepatitis B -screeningstests zijn niet vereist tenzij:

  • Bekende geschiedenis van HBV -infectie
  • Zoals opgelegd door de lokale gezondheidsautoriteit
• Deelnemers met een geschiedenis van HCV -infectie komen in aanmerking als HCV -virale belasting niet detecteerbaar is bij screening.

OPMERKING: Deelnemers moeten de curatieve antivirale therapie minimaal 4 weken voorafgaand aan randomisatie hebben voltooid.

• Hepatitis C -screeningstests zijn niet vereist tenzij:

  • Bekende geschiedenis van HCV -infectie
  • Zoals opgelegd door de lokale gezondheidsautoriteit
• Deelnemers met een bekende geschiedenis van de infectie van het menselijke immunodeficiëntievirus (HIV) komen in aanmerking zolang ze een niet -detecteerbaar virale hebben. HIV -positieve deelnemers moeten ≥ 12 weken stabiele kunst nemen en binnen 28 dagen vóór de inschrijving een niet -detecteerbare HIV -virale belasting hebben. Kleine schommelingen tot 200 exemplaren/ml zijn acceptabel.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met uitgezaaide ziekte
• Patiënten met Gleason -score <8
• Patiënten met biopsie Decipher score ≤0,6.
• Patiënten hebben eerdere hormonale therapie gehad (zie inclusiecriteria voor uitzonderingen).
• Patiënten hebben eerdere bestralingstherapie of chemotherapie gehad voor prostaatkanker.

• Patiënten met actieve hartaandoeningen gedefinieerd als een van de volgende volgers binnen 6 maanden voorafgaand aan het begin van de behandeling:

  • myocardinfarct,
  • ernstige/onstabiele angina pectoris,
  • congestief hartfalen,
  • ziekenhuisopname voor elk hartgebeurtenis
• Patiënten hebben een actieve GI -aandoening die de absorptie van darolutamide -subject van de studie zal verstoren, heeft een voorafgaande behandeling met androgeenreceptorremmers, zoals apalutamide, darolutamide, enzalutamide, abirateronacetaat of andere onderzoeks CYP17 -remmer.
• Onvermogen om orale medicijnen in te slikken.
• Patiënten hebben een actieve infectie die systemische therapie vereist binnen 7 dagen na week 1.
• Patiënten hebben eerdere therapie ontvangen met anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2 of met andere checkpoint-remmers of T-cel costimulatoire/remmende middelen (bijv. CD137, OX-40, CTLA4).
• Patiënten met een actieve virale virale hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B oppervlakte -antigeen [HBSAG] reactief of detecteerbaar [kwalitatief] hepatitis B -virus [HBV] DNA of gedefinieerd als hepatitis V -virus [HCV] ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] is gedetecteerd), bekende menselijke immunodes (HIV -lever) (HIV -lever). ziekte met een behandeling.
• Patiënten hebben een bekende actieve of bekende geschiedenis van tuberculose (bacillus tuberculose) of actieve geschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis.
• Patiënten die immunodeficiënt zijn of chronische systemische steroïde therapie ontvangen (bij dosering van meer dan 10 mg per dag prednison equivalent) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen na studieinterventie. Actuele of geïnhaleerde steroïden zijn toegestaan ​​in afwezigheid van immunodeficiëntie of auto -immuunziekten.
• Patiënten hebben een actieve auto-immuunziekte die systemische therapie (gebruik van ziektemodificatiemiddelen, corticosteroïden of immunosuppressieve geneesmiddelen) in de afgelopen 2 jaar nodig heeft. Onderwerpen die vervangingstherapie ontvangen (bijvoorbeeld insuline, thyroxine of fysiologische corticosteroïde vervangingstherapie voor bijnier en hypofyse -insufficiëntie) komen in aanmerking.
• Heeft geschiedenis of actueel bewijs van elke aandoening, therapie die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren. - heeft psychiatrische, epileptische of middelenmisbruikgeschiedenis of stoornissen gekend die het vermogen van de deelnemer om samen te werken met de vereisten van het onderzoek zou verstoren.
• Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zouden verwarren.
• Bekende geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling aan agent (s) of andere middelen die in de studie worden gebruikt.