ADT + darolutamida neoadjuvante com pembrolizumab, seguido de pembrolizumab adjuvante em câncer de próstata de alto risco estratificado molecularmente

Critérios de inclusão:

• Idade masculina ≥ 18 anos no momento do consentimento
• Os pacientes devem ter adenocarcinoma histopatologicamente confirmado da próstata

• Os pacientes devem ter câncer de próstata de alto risco de NCCN de alto risco ou localmente avançado e ausência de metástase distante ou envolvimento nodal definido como aqueles que têm um dos seguintes.

  • Pontuação de Gleason ≥ 8
  • PSA> 20 ng/ml
  • Estágio clínico> CT2C (T3a e acima)

• Os pacientes devem ser estratificados de risco na biópsia e seu câncer deve ter todas as três características moleculares fornecidas abaixo na linha de base.

  • Classificador genômico decifrado> 0,6 (interpretado do relatório Decipher)
  • Alta Atividade AR/Pontuação de Atividade AR> 11 (Interpretado do Relatório Decifra)
  • Subtipo B luminal (interpretado do relatório Decipher)
• O paciente deve ter um status de desempenho de 0-1, conforme determinado por critérios apresentados pelo grupo de oncologia cooperativa oriental.

• Pacientes com terapia hormonal neoadjuvante prévia são permitidos se atender aos seguintes critérios.

  • concluíram todos os tratamentos ≥ 12 meses atrás.
  • Recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores.
• Se o paciente fez uma grande cirurgia, ele deveria ter se recuperado de todas as complicações e toxicidades antes de se inscrever no estudo.

• A função de órgão e medula adequada, conforme definido abaixo:

  • Hematológico
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/MCL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcl
  • Hemoglobina (HB) ≥ 9 g/dl hepática
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL (exceto em pacientes com síndrome de Gilbert que podem ter bilirrubina total <3,0 mg/dl)
  • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
  • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x Uln Renal
  • Creatinina ou creatinina ≤ 1,5 Uln ou
  • Depuração calculada de creatinina de creatinina ≥ 30 ml/min/min
  • Os homens devem concordar em usar um preservativo e não pai de um filho ou doar espermatozóides durante o estudo e por 90 dias após a conclusão da terapia. O sujeito deve concordar com o uso de um parceiro de um método contraceptivo adicional ao ter relações sexuais com mulheres de potencial de gravidez (WOCBP).
  • Capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito.
  • Os participantes que são HBs AG positivos são elegíveis se receberam terapia antiviral do HBV por pelo menos 4 semanas e têm carga viral indetectável do HBV antes da randomização.

Nota: Os participantes devem permanecer sobre terapia antiviral durante toda a intervenção do estudo e seguir as diretrizes locais para a terapia antiviral do HBV após a conclusão da intervenção do estudo.

• Os testes de triagem da hepatite B não são necessários, a menos que:

  • História conhecida da infecção pelo HBV
  • Conforme exigido pela autoridade de saúde local
• Os participantes com histórico de infecção pelo HCV são elegíveis se a carga viral do HCV for indetectável na triagem.

Nota: Os participantes devem ter concluído a terapia antiviral curativa pelo menos 4 semanas antes da randomização.

• Os testes de triagem da hepatite C não são necessários, a menos que:

  • História conhecida da infecção pelo HCV
  • Conforme exigido pela autoridade de saúde local
• Os participantes com uma história conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis, desde que tenham um viral indetectável. Os participantes do HIV positivo devem tomar arte estável por ≥ 12 semanas e ter uma carga viral indetectável do HIV dentro de 28 dias antes da inscrição. Menores flutuações de até 200 cópias/ml são aceitáveis.

Critérios de exclusão:

• Pacientes com doença metastática
• Pacientes com pontuação de Gleason <8
• Pacientes com escore de decifração de biópsia ≤0,6.
• Os pacientes tiveram terapia hormonal prévia (consulte os critérios de inclusão para exceções).
• Os pacientes tiveram radioterapia prévia ou quimioterapia para câncer de próstata.

• Pacientes com doença cardíaca ativa definida como tendo algum dos seguintes dentro de 6 meses antes do início do tratamento:

  • infarto do miocárdio,
  • Angina severa/instável pectoris,
  • insuficiência cardíaca congestiva,
  • hospitalização para qualquer evento cardíaco
• Os pacientes apresentam distúrbios GI ativos que interferirão na absorção do estudo de drogas do estudo, o sujeito da darolutamida tem tratamento prévio com inibidores do receptor de androgênio, como apalutamida, darolutamida, enzalutamida, acetato de abiraterona ou outro inibidor de CYP1 de investigação.
• Incapacidade de engolir medicamentos orais.
• Os pacientes têm infecção ativa que requer terapia sistêmica dentro de 7 dias após a semana 1.
• Os pacientes receberam terapia prévia com anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2 ou com outros inibidores do ponto de verificação ou agentes co-estimulatórios/inibitórios de células T (por exemplo, CD137, OX-40, CTLA4).
• Patients with an active viral Hepatitis B (defined as Hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive or detectable [qualitative] Hepatitis b virus [HBV] DNA or defined as Hepatitis V virus [HCV] ribonucleic acid [RNA] [qualitative] is detected), known Human Immunodeficiency virus (HIV) infection with detectable viral load, or chronic Doença hepática com necessidade de tratamento.
• Os pacientes têm uma história ativa ou conhecida de TB (Bacillus tuberculosis) ou história ativa de pneumonite não infecciosa.
• Pacientes que são imunodeficientes ou estão recebendo terapia sistêmica crônica de esteróides (na dosagem superior a 10 mg diariamente do equivalente a prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias após a intervenção do estudo. Os esteróides tópicos ou inalados são permitidos na ausência de imunodeficiência ou doença autoimune.
• Os pacientes apresentam doença auto-imune ativa que exigiu terapia sistêmica (uso de agentes modificadores de doenças, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores) nos últimos 2 anos. No entanto, os indivíduos que recebem terapia de reposição (por exemplo, insulina, tiroxina ou terapia de reposição de corticosteróides fisiológicos para insuficiência adrenal e pituitária) são elegíveis.
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia que possa confundir os resultados do estudo. - conhecem histórico ou desordem psiquiátrica, epiléptica ou de abuso de substâncias que interfeririam na capacidade do participante de cooperar com os requisitos do estudo.
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídas deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque geralmente desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
• História conhecida de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica similares a agentes (s) ou outros agentes usados ​​no estudo.