Neoadiuvant ADT + Daroutamide con pembrolizumab, seguito da pembrolizumab adiuvante in carcinoma prostatico ad alto rischio stratificato molecolare

Criteri di inclusione:

• Età maschile ≥ 18 anni al momento del consenso
• I pazienti devono avere adenocarcinoma istopatologicamente confermato della prostata

• I pazienti devono avere carcinoma prostatico localizzato o localmente avanzato di NCCN e assenza di metastasi distanti o coinvolgimento nodale definito come quelli che hanno uno dei seguenti.

  • Punteggio Gleason ≥ 8
  • PSA> 20 ng/ml
  • Stadio clinico> CT2C (T3A e superiore)

• I pazienti devono essere stratificati al rischio alla biopsia e il loro cancro dovrebbe avere tutte e tre le caratteristiche molecolari riportate di seguito al basale.

  • Classificatore genomico decifrato> 0,6 (interpretato dal rapporto Decipher)
  • Punte di attività AR ATTIVIZIONE AR elevato> 11 (interpretato dal rapporto Decipher)
  • Sottotipo luminale B (interpretato dal rapporto Decipher)
• Il paziente deve avere uno stato di prestazione di 0-1 come determinato da criteri stabiliti dal gruppo di oncologia cooperativa orientale.

• I pazienti con terapia ormonale neoadiuvante precedente sono consentiti se soddisfano i seguenti criteri.

  • hanno completato tutti i trattamenti ≥ 12, mesi fa.
  • Recuperato da tutti gli eventi avversi a causa di terapie precedenti.
• Se il paziente ha subito un intervento chirurgico, avrebbe dovuto riprendersi da tutte le complicanze e tossicità prima di iscriversi allo studio.

• Organo e midollo adeguati funzionalità come definite di seguito:

  • Ematologico
  • Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥ 1.500/MCL
  • Piastrine ≥ 100.000/mcl
  • Emoglobina (Hb) ≥ 9 g/dl epatico
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL (tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert che possono avere bilirubina totale <3,0 mg/dl)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x Uln
  • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x uln renale
  • Creatinina o creatinina ≤ 1,5 Uln o
  • Clearance della creatinina calcolata Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min
  • Gli uomini devono accettare di usare un preservativo e non padre un bambino o donare lo sperma per la durata dello studio e per 90 giorni dopo il completamento della terapia. Il soggetto deve accettare l'uso dei partner di un ulteriore metodo contraccettivo quando si dispone di rapporti con le donne del potenziale di gravidanza (WOCBP).
  • Capacità di comprendere e la volontà di firmare un consenso informato scritto.
  • I partecipanti che sono HBS AG positivi sono ammissibili se hanno ricevuto la terapia antivirale HBV per almeno 4 settimane e hanno un carico virale HBV non rilevabile prima della randomizzazione.

Nota: i partecipanti dovrebbero rimanere in terapia anti-virale durante l'intervento dello studio e seguire le linee guida locali per la terapia anti-virale HBV dopo il completamento dell'intervento di studio.

• Non sono richiesti test di screening dell'epatite B se non:

  • Storia conosciuta di infezione da HBV
  • Come imposto dall'autorità sanitaria locale
• I partecipanti con una storia di infezione da HCV sono ammissibili se la carica virale HCV non è rilevabile allo screening.

Nota: i partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima della randomizzazione.

• I test di screening dell'epatite C non sono richiesti se non:

  • Storia conosciuta di infezione da HCV
  • Come imposto dall'autorità sanitaria locale
• I partecipanti con una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono ammissibili fintanto che hanno un virale non rilevabile. I partecipanti all'HIV positivi devono assumere arte stabile per ≥ 12 settimane e avere un carico virale di HIV non rilevabile entro 28 giorni prima dell'iscrizione. Le fluttuazioni minori fino a 200 copie/ml sono accettabili.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con malattia metastatica
• Pazienti con punteggio Gleason <8
• I pazienti con punteggio di decifrazione della biopsia ≤0,6.
• I pazienti hanno avuto una terapia ormonale precedente (consultare i criteri di inclusione per le eccezioni).
• I pazienti hanno avuto precedenti radioterapia o chemioterapia per il carcinoma della prostata.

• I pazienti con malattia cardiaca attiva definiti hanno uno dei seguenti entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento:

  • infarto miocardico,
  • Angina pectoris grave/instabile,
  • insufficienza cardiaca congestizia,
  • ospedalizzazione per qualsiasi evento cardiaco
• I pazienti hanno un disturbo gastrointestinale attivo che interferisce con l'assorbimento del farmaco in studio Daroluutamide Il soggetto ha un trattamento precedente con inibitori del recettore degli androgeni, come apalutamide, Daroluutamide, Enerzalutamide, Abiraterone Acetate o altri inibitori investigativi del CYP17.
• Incapacità di ingoiare i farmaci orali.
• I pazienti hanno un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica entro 7 giorni dalla settimana 1.
• I pazienti hanno ricevuto una terapia precedente con anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2 o con altri inibitori del checkpoint o agenti costimolativi/inibitori delle cellule T (ad esempio, CD137, OX-40, CTLA4).
• Pazienti con epatite virale virale attiva (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBSAG] reattivo o rilevabile [qualitativo] virus dell'epatite B [HBV] DNA o definito come virus dell'epatite V (HCV] Acido ribonucleico, olaborabile, cronometro, virus dell'HCV) Malattia epatica con un bisogno di trattamento.
• I pazienti hanno una storia attiva o nota nota di tubercolosi (bacillus tuberculosis) o storia attiva di polmonite non infettiva.
• I pazienti che sono immunodeficienti o ricevono terapia cronica di steroidi sistemici (in dosaggio superano i 10 mg al giorno dell'equivalente di prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni dall'intervento dello studio. Gli steroidi topici o inalati sono consentiti in assenza di immunodeficienza o malattia autoimmune.
• I pazienti hanno una malattia autoimmune attiva che ha richiesto una terapia sistemica (uso di agenti modificanti della malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressivi) negli ultimi 2 anni. Tuttavia, i soggetti che ricevono terapia sostitutiva (ad es. Insulina, tiroxina o terapia di sostituzione di corticosteroidi fisiologiche per insufficienza surrenalica e ipofisaria) sono ammissibili.
• Ha una storia o l'evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia che potrebbe confondere i risultati dello studio. - ha noto la storia o il disturbo psichiatrico, epilettico o di abuso di sostanze che interferirebbero con la capacità del partecipante di cooperare con i requisiti dello studio.
• I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questa sperimentazione clinica a causa della loro scarsa prognosi e perché spesso sviluppano disfunzione neurologica progressiva che confonderanno la valutazione di eventi neurologici e altri eventi avversi.
• Storia conosciuta di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'agente o ad altri agenti utilizzati nello studio.