BIO-SHORT: Biologisch Geleide Korte-Kuur Hypofractionele RT voor Slecht-Prognose GBM (BIO-SHORT)

Inleiding:

Glioblastoma Multiforme (GBM) is de meest voorkomende kwaadaardige primaire hersentumor die uniform fataal is met sombere langetermijnoverlevingspercentages ondanks agressieve multimodale therapie. Een groot deel van de patiënten is bejaard, met een presentatie op meer dan 65-jarige leeftijd, en hun behandeling gaat gepaard met nog slechtere resultaten. Behandeling van dergelijke oudere patiënten met typische normo-gefractioneerde radiotherapie (RT) {1,8-2 Gy per fractie} gedurende 6-6,5 weken leidt tot onnodige verlenging van de behandeling, wat patiënten en hun verzorgers onnodig belast. Gerandomiseerde onderzoeken en latere meta-analyses hebben aangetoond dat hypo-gefractioneerde RT (meestal toegediend gedurende 2-3 weken) een vergelijkbare overleving bereikt als langere schema's van 6 weken bij oudere patiënten in slechte algemene conditie. Toevoeging van op Temozolomide gebaseerde chemotherapie bleek vervolgens de overleving te verbeteren, en in de huidige praktijk vertegenwoordigt hypo-gefractioneerde kortdurende RT (hypo-RT) met TMZ de meest optimale behandeling van GBM bij ouderen, met een mediane overleving in de buurt van 6-9 maanden. Vergelijkbare overlevingscijfers zijn gerapporteerd in institutionele series bij hooggradige gliomen met een slechte prognose. Cumulatief vormen alle gegevens een relatief homogeen uitgangspunt voor het bieden van benchmarkresultaten, die kunnen worden gebruikt om de overleving te verbeteren door middel van behandelingintensivering en optimalisatie van de HypoRT-TMZ-backbone in deze context.

Een van de meest tastbare manieren waarop resultaten kunnen worden verbeterd, betreft het gebruik van een hogere cumulatieve RT-dosis. Retrospectieve institutionele gegevens suggereren dat normo-gefractioneerde schema's (59,4 Gy/33#) die worden toegediend bij fitte oudere individuen, geassocieerd zijn met een overlevingsvoordeel. Gelijktijdige gegevens tonen aan dat een vergelijkbare toename van de mediane overleving tot 14-15 maanden haalbaar is door het gebruik van 3-weken hypo-gefractioneerde schema's die iso-effectief zijn aan het Stupp-regime. Verdere veilige reductie tot een schema van 2 weken is aangetoond in een recent onderzoek met protonentherapie en Positron Emissie Tomografie (PET) geleide subvolume-dosisescalatie. De dosisvermindering aan het normale brein is in een recent onderzoek praktischer haalbaar gebleken door het incorporeren van verkleinde marges (5 mm in plaats van 1,5-2 cm) voor microscopische ziekte en op fotonen gebaseerde gefractioneerde radiochirurgie, wat een mediane overleving van 14,8 maanden opleverde zonder compromis in overleving door marginale recidieven. Over het algemeen is er behoefte aan een pragmatisch onderzoek dat een verkort schema van op fotonen gebaseerde hypo-gefractioneerde RT (5 fracties/10 fracties) incorporeert bij hooggradige gliomen (HGG) met een slechte prognose, gebruikmakend van verkleinde marges en op PET gebaseerde biologische subvolume-boosting om adequate doses aan de grootste tumor te leveren en omringende normale hersendoses te minimaliseren, om de mediane benchmarkoverleving te verbeteren tot 14-15 maanden vergeleken met de heersende standaardzorg (40 Gy/15# met temozolomide). Het huidige onderzoek is van plan om deze kenniskloof aan te pakken.

Primair eindpunt:

Het primaire eindpunt zal de algehele overleving (OS) na 1 jaar zijn. Algehele overleving wordt gedefinieerd als de tijd verstreken vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook.

Secundair eindpunt:

• Progressievrije overleving (PFS) na 1 jaar - Progressievrije overleving wordt gedefinieerd als de tijd verstreken vanaf de datum van randomisatie tot de datum van klinisch-radiologische progressie of overlijden.
• Toxiciteitsbeoordeling met de NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 5 (CTCAE v5)
• Kwaliteit van leven indices met behulp van de EORTC QLQC-30 en de BN-20 module
• Kwaliteit van leven zonder symptomen of toxiciteit in drie gezondheidstoestanden: TOX (toxiciteit), TWIST (tijd zonder symptomen) en REL (recidief)

Studieopzet:

De studie zal een prospectieve, open-label, 2-armige fase 2 gerandomiseerde gecontroleerde trial zijn met een superioriteitsopzet. De standaardarm zal bestaan uit 3 weken hypo-gefractioneerde RT (40 Gy/15#). De testarmen zullen bestaan uit dosisgeëscaleerde hypo-gefractioneerde RT (5 fracties/10 fracties). Het gebruik van TMZ zal standaard zijn in beide armen.

Studieomgeving: De studie zal worden uitgevoerd in de afdeling Radiotherapie, Neuro-Oncologie Ziektebeheergroep