UCAR-T gericht op CD19/BCMA bij proefpersonen met autoantilichaam-gemedieerde auto-immuun goedaardige hematologische aandoeningen

Inclusiecriteria:

• Deelnemers nemen vrijwillig deel aan deze studie en ondertekenen het geïnformeerde toestemmingsformulier.
• Leeftijd ≥ 18 jaar en ≤ 75 jaar, ongeacht geslacht.

• Orgaanfunctie en laboratoriumtesten:

  1. Leverfunctie: Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 3 × bovengrens normaal (ULN); totaal bilirubine (TBIL) ≤ 2 × ULN (behalve bij syndroom van Gilbert).
  2. Nierfunctie: Creatinine ≤ 1,5 × ULN of creatinineklaring ≥ 40 ml/min.
  3. Zuurstofsaturatie (SpO2) ≥ 92% in kamerlucht in rust.
  4. Echocardiografie toont een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50%.
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een negatief resultaat hebben bij een serum- of urinetest op zwangerschap tijdens de screening.
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden vanaf minimaal 28 dagen vóór het begin van lymfodepletie tot 12 maanden na reinfusie op RD06-05. Mannelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve barrière-anticonceptiemethoden vanaf het begin van lymfodepletie tot 12 maanden na reinfusie op RD06-05, en mogen gedurende de gehele studieperiode geen sperma of zaadcellen doneren.
• Deelnemers met primaire immuuntrombocytopenie (ITP), met een ziekteduur van minimaal > 6 maanden.
• Refractaire of recidiverende ITP: Deelnemers tonen geen respons, geen aanhoudende respons of intolerantie voor minimaal 2 verschillende categorieën standaardbehandelingen (bijv. glucocorticosteroïden, splenectomie, intraveneuze immunoglobuline (IVIg), trombopoëtine-receptoragonisten (TPO-RA), Bruton's tyrosinekinase (BTK)-remmers, enz.); waarvan deelnemers ten minste één of meer behandelingen moeten hebben ontvangen van IVIg, TPO-RA of BTK-remmers. Daarnaast moeten de bloedplaatjesaantallen < 30.000/µL zijn in twee tests uitgevoerd binnen 15 dagen vóór het begin van de studiebehandeling, met een interval van minimaal 7 dagen tussen de twee tests.
• Volledig bloedbeeld: Neutrofielaantal ≥ 1.000/µL, hemoglobine ≥ 60 g/L.
• Deelnemers met auto-immuun hemolytische anemie (AIHA), inclusief warme auto-immuun hemolytische anemie (wAIHA), gemengde auto-immuun hemolytische anemie (mix-AIHA) en koude agglutininenziekte (CAD), met een ziekteduur van minimaal > 6 maanden.
• Refractaire of recidiverende AIHA: Deelnemers tonen geen respons, geen aanhoudende respons of intolerantie voor minimaal 3 lijnen systemische behandelingen (bijv. glucocorticosteroïden, rituximab, immunosuppressiva, splenectomie, complementremmers, enz.).
• Laboratoriumbewijs van hemolyse: Ten minste één van de volgende voorwaarden bestaat in de screeningsperiode of in een test binnen de afgelopen 3 maanden: haptoglobine onder de ondergrens normaal, of totaal bilirubine (vooral indirect bilirubine) boven de bovengrens normaal, of lactaatdehydrogenase (LDH) boven de bovengrens normaal, en/of verhoogd aantal reticulocyten.
• Volledig bloedbeeld: Neutrofielaantal ≥ 1.000/µL, hemoglobine (Hb) < 100 g/L.
• Gediagnosticeerd met Evans-syndroom (ES), met een ziekteduur van minimaal > 6 maanden.
• Refractaire of recidiverende ES: Na minimaal 3 lijnen systemische behandelingen (bijv. glucocorticosteroïden, intraveneuze immunoglobuline (IVIg), rituximab, immunosuppressiva, splenectomie, trombopoëtine-receptoragonisten (TPO-RA), complementremmers, enz.), toont ten minste één type cytopenie (trombocytopenie of hemolytische anemie) nog steeds geen respons, geen aanhoudende respons of intolerantie.
• Laboratoriumbewijs van actieve bloedcelafbraak: Bloedplaatjesaantal < 30.000/µL of manifestaties van hemolyse bestaan tijdens de screeningsperiode of binnen de afgelopen 3 maanden, zoals haptoglobine < ondergrens normaal, of totaal bilirubine (vooral indirect bilirubine) > bovengrens normaal, of LDH > bovengrens normaal, en/of verhoogd aantal reticulocyten.
• Duidelijke respons op ten minste één eerdere behandeling:

Bloedplaatjes (PLT) behandelingsrespons: Bloedplaatjesaantal bereikt ≥ 50.000/µL in ten minste 2 tests, met een toename van ≥ 20.000/µL vergeleken met de uitgangswaarde.

Hemoglobine (Hb) behandelingsrespons: Hb stijgt met ≥ 10-15 g/L of hemolyse-indicatoren verbeteren.

Exclusiecriteria:

• Heeft een gelijktijdige auto-immuunziekte die de toeschrijving van de studieziekteactiviteit ernstig kan verstoren of extra veiligheidsrisico's kan opleveren. Echter, als de toestand van de deelnemer klinisch stabiel is geweest voor ≥ 3 maanden, en wordt verwacht dat deze de studiebeoordelingen niet verstoort, kan de deelnemer worden ingesloten na bevestiging door de onderzoeker en goedkeuring door de medisch monitor van de sponsor (of diens gemachtigde).

• Heeft snel progressieve glomerulonefritis (RPGN), gedefinieerd als een van de volgende:

  • Nierbiopsie toont sikkelvorming in ≥ 50% van de glomeruli.
  • Aanhoudende verdubbeling van serumcreatinineniveau binnen 2 maanden vóór screening.
  • De onderzoeker beoordeelt dat de deelnemer RPGN heeft.

• Deelnemers met de volgende hartaandoeningen worden uitgesloten:

  • Voorgeschiedenis van hartfalen geclassificeerd als New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV.
  • Voorgeschiedenis van myocardinfarct, cardiovasculaire angioplastiek of stenting, instabiele angina pectoris of andere ernstige hartaandoeningen binnen 12 maanden vóór insluiting.
• Heeft een voorgeschiedenis van ernstige centrale zenuwstelsel (CZS) aandoeningen die het vermogen van de deelnemer om het studieprotocol te volgen kunnen beïnvloeden of de nauwkeurigheid van studiebeoordelingen kunnen verstoren, zoals: traumatisch hersenletsel, bewustzijnsstoornis, epilepsie, cerebrale vasculaire ischemie of cerebrale vasculaire bloeding.
• Heeft een voorgeschiedenis van kwaadaardige tumoren anders dan genezen niet-melanoom huidkanker of carcinoma in situ (bijv. carcinoma in situ van de baarmoederhals, blaas of borst), tenzij de deelnemer minimaal 3 jaar ziektevrij is geweest.
• Primaire immuundeficiëntie.
• Heeft een ongecontroleerde infectie; eenvoudige urineweginfecties en bovenste luchtweginfecties zijn toegestaan naar het oordeel van de onderzoeker en de medisch monitor van de sponsor (of diens gemachtigde).
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis C-virus (HCV) of syfilis.
• Actieve of latente hepatitis B-virus (HBV) infectie.
• Positieve resultaten voor Epstein-Barr-virus (EBV) of cytomegalovirus (CMV) DNA of IgM-antilichamen tijdens de screeningsperiode.
• Heeft een voorgeschiedenis van recidiverende tuberculose of bekende recidiverende tuberculose.
• Heeft een voorgeschiedenis van eerdere chimeer antigeenreceptor T-cel (CAR-T) therapie of enige andere genetisch gemodificeerde immuunceltherapie.
• Heeft een levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 4 weken vóór insluiting.
• Heeft een voorgeschiedenis van allergie voor een component van het celtherapieproduct.
• Heeft een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor tacrolimus, of heeft ≥ graad 3 tacrolimus-gerelateerde toxiciteit ervaren in het verleden (inclusief maar niet beperkt tot neurologische, gastro-intestinale, hepatische, renale of hematologische toxiciteit), met name deelnemers die ziekenhuisopname vereisten worden uitgesloten. Andere gevallen kunnen in aanmerking komen na bevestiging door de onderzoeker en de medisch monitor van de sponsor (of diens gemachtigde).
• Heeft deelgenomen aan een andere klinische studie binnen 30 dagen vóór screening.
• Zwangere of zogende deelnemers, evenals deelnemers in de vruchtbare leeftijd die geen effectieve anticonceptiemaatregelen kunnen nemen.