Нацеливание UCAR-T на CD19/BCMA у пациентов с аутоантител-опосредованными доброкачественными аутоиммунными гематологическими заболеваниями

Критерии включения:

• Субъекты добровольно принимают участие в данном исследовании и подписывают форму информированного согласия.
• Возраст ≥ 18 лет и ≤ 75 лет, независимо от пола.

• Функция органов и лабораторные исследования:

  1. Функция печени: аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × верхний предел нормы (ВПН); общий билирубин (ОБ) ≤ 2 × ВПН (за исключением синдрома Жильбера).
  2. Функция почек: креатинин ≤ 1,5 × ВПН или скорость клубочковой фильтрации ≥ 40 мл/мин.
  3. Насыщение кислородом (SpO2) ≥ 92% в покое при комнатном воздухе.
  4. Эхокардиография показывает фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче при скрининге.
• Женщины детородного возраста должны согласиться на использование высокоэффективных методов контрацепции как минимум за 28 дней до начала лимфодеплеции и до 12 месяцев после реинфузии RD06-05. Мужчины детородного возраста должны согласиться на использование эффективных барьерных методов контрацепции с начала лимфодеплеции до 12 месяцев после реинфузии RD06-05, а также не должны сдавать сперму или эякулят в течение всего периода исследования.
• Субъекты с первичной иммунной тромбоцитопенией (ИТП), длительность заболевания не менее > 6 месяцев.
• Рефрактерная или рецидивирующая ИТП: субъекты демонстрируют отсутствие ответа, нестойкий ответ или непереносимость как минимум 2 различных категорий стандартных методов лечения (например, глюкокортикоиды, спленэктомия, внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), агонисты рецепторов тромбопоэтина (ТПО-РА), ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK) и др.); среди которых субъекты должны были получить как минимум одно или более лечение из ВВИГ, ТПО-РА или ингибиторов BTK. Кроме того, количество тромбоцитов должно быть < 30 000/мкл в двух тестах, проведенных в течение 15 дней до начала лечения в исследовании, с интервалом не менее 7 дней между двумя тестами.
• Общий анализ крови: количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл, гемоглобин ≥ 60 г/л.
• Субъекты с аутоиммунной гемолитической анемией (АИГА), включая тепловую аутоиммунную гемолитическую анемию (тАИГА), смешанную аутоиммунную гемолитическую анемию (смешанная АИГА) и болезнь холодовых агглютининов (БХА), длительность заболевания не менее > 6 месяцев.
• Рефрактерная или рецидивирующая АИГА: субъекты демонстрируют отсутствие ответа, нестойкий ответ или непереносимость как минимум 3 линий системного лечения (например, глюкокортикоиды, ритуксимаб, иммунодепрессанты, спленэктомия, ингибиторы комплемента и др.).
• Лабораторные признаки гемолиза: как минимум одно из следующих условий существует либо в период скрининга, либо в любом тесте за последние 3 месяца: гаптоглобин ниже нижней границы нормы, или общий билирубин (особенно непрямой билирубин) выше верхней границы нормы, или лактатдегидрогеназа (ЛДГ) выше верхней границы нормы, и/или повышенное количество ретикулоцитов.
• Общий анализ крови: количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл, гемоглобин (Hb) < 100 г/л.
• Диагностирован синдром Эванса (СЭ), длительность заболевания не менее > 6 месяцев.
• Рефрактерный или рецидивирующий СЭ: после как минимум 3 линий системного лечения (например, глюкокортикоиды, внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), ритуксимаб, иммунодепрессанты, спленэктомия, агонисты рецепторов тромбопоэтина (ТПО-РА), ингибиторы комплемента и др.) как минимум один тип цитопении (тромбоцитопения или гемолитическая анемия) все еще демонстрирует отсутствие ответа, нестойкий ответ или непереносимость.
• Лабораторные признаки активного разрушения клеток крови: количество тромбоцитов < 30 000/мкл или проявления гемолиза существуют в период скрининга или в течение последних 3 месяцев, такие как гаптоглобин < нижней границы нормы, или общий билирубин (особенно непрямой билирубин) > верхней границы нормы, или ЛДГ > верхней границы нормы, и/или повышенное количество ретикулоцитов.
• Определенный ответ на как минимум одно предыдущее лечение:

Ответ на лечение тромбоцитов (PLT): количество тромбоцитов достигает ≥ 50 000/мкл как минимум в 2 тестах, с увеличением ≥ 20 000/мкл по сравнению с исходным уровнем.

Ответ на лечение гемоглобина (Hb): Hb увеличивается на ≥ 10-15 г/л или показатели гемолиза улучшаются.

Критерии исключения:

• Наличие сопутствующего аутоиммунного заболевания, которое может серьезно повлиять на оценку активности исследуемого заболевания или представляет дополнительные риски безопасности. Однако, если состояние субъекта клинически стабильно в течение ≥ 3 месяцев и ожидается, что оно не будет мешать оценкам исследования, субъект может быть включен после подтверждения исследователем и одобрения медицинским монитором спонсора (или его уполномоченным).

• Наличие быстро прогрессирующего гломерулонефрита (БПГН), определяемого как любое из следующих условий:

  • Биопсия почки показывает образование полулуний в ≥ 50% клубочков.
  • Устойчивое удвоение уровня креатинина в сыворотке в течение 2 месяцев до скрининга.
  • Исследователь оценивает, что у субъекта есть БПГН.

• Субъекты со следующими сердечными заболеваниями будут исключены:

  • Анамнез сердечной недостаточности, классифицированной как III или IV класс по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
  • Анамнез инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой ангиопластики или стентирования, нестабильной стенокардии или других серьезных сердечных заболеваний в течение 12 месяцев до включения.
• Наличие анамнеза тяжелых заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), которые могут повлиять на способность субъекта соблюдать протокол исследования или мешать точности оценок исследования, таких как: черепно-мозговая травма, нарушение сознания, эпилепсия, церебральная ишемия или церебральное кровоизлияние.
• Наличие анамнеза злокачественных опухолей, кроме излеченного немеланомного рака кожи или карциномы in situ (например, карцинома in situ шейки матки, мочевого пузыря или молочной железы), если только субъект не был свободен от заболевания как минимум 3 года.
• Первичный иммунодефицит.
• Наличие неконтролируемой инфекции; простые инфекции мочевыводящих путей и инфекции верхних дыхательных путей разрешены по оценке исследователя и медицинского монитора спонсора (или его уполномоченного).
• Известный анамнез инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита C (ВГС) или сифилисом.
• Активная или латентная инфекция вирусом гепатита B (ВГВ).
• Положительные результаты на ДНК вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) или цитомегаловируса (ЦМВ) или антитела IgM в период скрининга.
• Наличие анамнеза рецидивирующего туберкулеза или известного рецидивирующего туберкулеза.
• Наличие анамнеза предыдущей терапии химерными антигенными рецепторными Т-клетками (CAR-T) или любой другой генетически модифицированной иммуно-клеточной терапии.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до включения.
• Наличие анамнеза аллергии на любой компонент клеточного терапевтического продукта.
• Наличие анамнеза гиперчувствительности к такролимусу, или наличие ≥ 3 степени токсичности, связанной с такролимусом, в прошлом (включая, но не ограничиваясь, неврологической, желудочно-кишечной, печеночной, почечной или гематологической токсичностью), особенно субъекты, которым требовалась госпитализация, будут исключены. Другие случаи могут быть рассмотрены как подходящие после подтверждения исследователем и медицинским монитором спонсора (или его уполномоченным).
• Участие в другом клиническом исследовании в течение 30 дней до скрининга.
• Беременные или кормящие субъекты, а также субъекты детородного возраста, которые не могут принимать эффективные меры контрацепции.