UCAR-T dirigido a CD19/BCMA en sujetos con enfermedades hematológicas benignas autoinmunes mediadas por autoanticuerpos

Criterios de inclusión:

• Los sujetos participan voluntariamente en este ensayo y firman el formulario de consentimiento informado.
• Edad ≥ 18 años y ≤ 75 años, independientemente del género.

• Función orgánica y pruebas de laboratorio:

  1. Función hepática: Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × Límite Superior de Normalidad (LSN); bilirrubina total (BT) ≤ 2 × LSN (excepto en el síndrome de Gilbert).
  2. Función renal: Creatinina ≤ 1,5 × LSN o tasa de depuración de creatinina ≥ 40 ml/min.
  3. Saturación de oxígeno (SpO2) ≥ 92% en aire ambiente en reposo.
  4. La ecocardiografía muestra una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%.
• Las sujetos femeninas con potencial de procreación deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina durante el cribado.
• Las sujetos femeninas con potencial de procreación deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos desde al menos 28 días antes del inicio de la linfodepleción hasta 12 meses después de la reinfusión en RD06-05. Los sujetos masculinos con potencial de procreación deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera efectivos desde el inicio de la linfodepleción hasta 12 meses después de la reinfusión en RD06-05, y no deben donar semen o esperma durante todo el período del ensayo.
• Sujetos con trombocitopenia inmune primaria (TIP), con una duración de la enfermedad de al menos > 6 meses.
• TIP refractaria o recidivante: Los sujetos no muestran respuesta, respuesta no sostenida o intolerancia a al menos 2 categorías diferentes de tratamientos estándar (por ejemplo, glucocorticoides, esplenectomía, inmunoglobulina intravenosa (IgIV), agonistas del receptor de trombopoyetina (TPO-RA), inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), etc.); entre los cuales, los sujetos deben haber recibido al menos uno o más tratamientos de IgIV, TPO-RA o inhibidores de BTK. Además, los recuentos de plaquetas deben ser < 30.000/μL en dos pruebas realizadas dentro de los 15 días antes del inicio del tratamiento del estudio, con un intervalo de al menos 7 días entre las dos pruebas.
• Hemograma completo: Recuento de neutrófilos ≥ 1.000/μL, hemoglobina ≥ 60 g/L.
• Sujetos con anemia hemolítica autoinmune (AHAI), incluyendo anemia hemolítica autoinmune caliente (wAIHA), anemia hemolítica autoinmune mixta (mix-AIHA) y enfermedad por aglutininas frías (CAD), con una duración de la enfermedad de al menos > 6 meses.
• AHAI refractaria o recidivante: Los sujetos no muestran respuesta, respuesta no sostenida o intolerancia a al menos 3 líneas de tratamientos sistémicos (por ejemplo, glucocorticoides, rituximab, inmunosupresores, esplenectomía, inhibidores del complemento, etc.).
• Evidencia de laboratorio de hemólisis: Existe al menos una de las siguientes condiciones durante el período de cribado o en cualquier prueba dentro de los últimos 3 meses: haptoglobina por debajo del límite inferior de normalidad, o bilirrubina total (especialmente bilirrubina indirecta) por encima del límite superior de normalidad, o lactato deshidrogenasa (LDH) por encima del límite superior de normalidad, y/o recuento elevado de reticulocitos.
• Hemograma completo: Recuento de neutrófilos ≥ 1.000/μL, hemoglobina (Hb) < 100 g/L.
• Diagnosticado con síndrome de Evans (SE), con una duración de la enfermedad de al menos > 6 meses.
• SE refractario o recidivante: Después de al menos 3 líneas de tratamientos sistémicos (por ejemplo, glucocorticoides, inmunoglobulina intravenosa (IgIV), rituximab, inmunosupresores, esplenectomía, agonistas del receptor de trombopoyetina (TPO-RA), inhibidores del complemento, etc.), al menos un tipo de citopenia (trombocitopenia o anemia hemolítica) aún no muestra respuesta, respuesta no sostenida o intolerancia.
• Evidencia de laboratorio de destrucción activa de células sanguíneas: Recuento de plaquetas < 30.000/μL o existen manifestaciones de hemólisis durante el período de cribado o dentro de los últimos 3 meses, como haptoglobina < límite inferior de normalidad, o bilirrubina total (especialmente bilirrubina indirecta) > límite superior de normalidad, o LDH > límite superior de normalidad, y/o recuento elevado de reticulocitos.
• Respuesta definitiva a al menos un tratamiento previo:

Respuesta al tratamiento de plaquetas (PLT): El recuento de plaquetas alcanza ≥ 50.000/μL en al menos 2 pruebas, con un aumento de ≥ 20.000/μL en comparación con el valor basal.

Respuesta al tratamiento de hemoglobina (Hb): La Hb aumenta en ≥ 10-15 g/L o los indicadores de hemólisis mejoran.

Criterios de exclusión:

• Tiene una enfermedad autoinmune coexistente que pueda interferir seriamente con la atribución de la actividad de la enfermedad del estudio o plantear riesgos de seguridad adicionales. Sin embargo, si la condición del sujeto ha estado clínicamente estable durante ≥ 3 meses, y se espera que no interfiera con las evaluaciones del estudio, el sujeto puede ser inscrito después de la confirmación por el investigador y la aprobación del monitor médico del patrocinador (o su designado).

• Tiene glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP), definida como cualquiera de las siguientes:

  • La biopsia renal muestra formación de semilunas en ≥ 50% de los glomérulos.
  • Duplicación sostenida del nivel de creatinina sérica dentro de los 2 meses antes del cribado.
  • El investigador evalúa que el sujeto tiene GNRP.

• Se excluirán los sujetos con las siguientes enfermedades cardíacas:

  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca clasificada como Clase III o IV de la Asociación de Nueva York (NYHA).
  • Antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia cardiovascular o colocación de stent, angina inestable u otras enfermedades cardíacas graves dentro de los 12 meses antes de la inscripción.
• Tiene antecedentes de enfermedades graves del sistema nervioso central (SNC) que puedan afectar la capacidad del sujeto para cumplir con el protocolo del estudio o interferir con la precisión de las evaluaciones del estudio, como: traumatismo craneoencefálico, alteración de la conciencia, epilepsia, isquemia cerebral vascular o hemorragia cerebral vascular.
• Tiene antecedentes de tumores malignos distintos del cáncer de piel no melanoma curado o carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma in situ del cuello uterino, vejiga o mama), a menos que el sujeto haya estado libre de enfermedad durante al menos 3 años.
• Inmunodeficiencia primaria.
• Tiene una infección no controlada; se permiten infecciones urinarias simples e infecciones del tracto respiratorio superior según el criterio del investigador y del monitor médico del patrocinador (o su designado).
• Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis C (VHC) o sífilis.
• Infección activa o latente por el virus de la hepatitis B (VHB).
• Resultados positivos para ADN del virus de Epstein-Barr (VEB) o citomegalovirus (CMV) o anticuerpos IgM durante el período de cribado.
• Tiene antecedentes de tuberculosis recurrente o tuberculosis recurrente conocida.
• Tiene antecedentes de terapia previa con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) o cualquier otra terapia con células inmunitarias modificadas genéticamente.
• Ha recibido una vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas antes de la inscripción.
• Tiene antecedentes de alergia a cualquier componente del producto de terapia celular.
• Tiene antecedentes de hipersensibilidad al tacrolimús, o ha experimentado toxicidad relacionada con tacrolimús ≥ Grado 3 en el pasado (incluyendo pero no limitado a toxicidad neurológica, gastrointestinal, hepática, renal o hematológica), especialmente se excluirán los sujetos que requirieron hospitalización. Otros casos pueden considerarse elegibles después de la confirmación por el investigador y del monitor médico del patrocinador (o su designado).
• Ha participado en otro ensayo clínico dentro de los 30 días antes del cribado.
• Sujetos embarazadas o en período de lactancia, así como sujetos con potencial de procreación que no puedan tomar medidas anticonceptivas efectivas.