UCAR-T Targeting CD19/BCMA bei Probanden mit autoantikörpervermittelten autoimmunen benignen hämatologischen Erkrankungen

Einschlusskriterien:

• Probanden nehmen freiwillig an dieser Studie teil und unterzeichnen die Einwilligungserklärung nach Aufklärung.
• Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre, unabhängig vom Geschlecht.

• Organfunktion und Labortests:

  1. Leberfunktion: Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × obere Normgrenze (ULN); Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 2 × ULN (außer beim Gilbert-Syndrom).
  2. Nierenfunktion: Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min.
  3. Sauerstoffsättigung (SpO2) ≥ 92% in Raumluft in Ruhe.
  4. Echokardiographie zeigt eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%.
• Weibliche Probanden mit Kinderwunschpotenzial müssen beim Screening ein negatives Ergebnis im Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Weibliche Probanden mit Kinderwunschpotenzial müssen sich einverstanden erklären, hochwirksame Verhütungsmethoden von mindestens 28 Tagen vor Beginn der Lymphodepletion bis 12 Monate nach der Reinfusion am RD06-05 anzuwenden. Männliche Probanden mit Kinderwunschpotenzial müssen sich einverstanden erklären, wirksame Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung vom Beginn der Lymphodepletion bis 12 Monate nach der Reinfusion am RD06-05 anzuwenden und dürfen während des gesamten Studienzeitraums kein Sperma oder Spermien spenden.
• Probanden mit primärer Immunthrombozytopenie (ITP) mit einer Krankheitsdauer von mindestens > 6 Monaten.
• Refraktäre oder rezidivierende ITP: Probanden zeigen kein Ansprechen, kein anhaltendes Ansprechen oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens 2 verschiedenen Kategorien von Standardbehandlungen (z.B. Glukokortikoide, Splenektomie, intravenöses Immunglobulin (IVIg), Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (TPO-RA), Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren usw.); davon müssen Probanden mindestens eine oder mehrere Behandlungen mit IVIg, TPO-RA oder BTK-Inhibitoren erhalten haben. Zudem müssen die Thrombozytenzahlen in zwei Tests, die innerhalb von 15 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt werden, < 30.000/µL betragen, wobei zwischen den beiden Tests ein Abstand von mindestens 7 Tagen liegen muss.
• Vollständiges Blutbild: Neutrophilenzahl ≥ 1.000/µL, Hämoglobin ≥ 60 g/L.
• Probanden mit Autoimmunhämolytischer Anämie (AIHA), einschließlich warmer Autoimmunhämolytischer Anämie (wAIHA), gemischter Autoimmunhämolytischer Anämie (mix-AIHA) und Kälteagglutininkrankheit (CAD), mit einer Krankheitsdauer von mindestens > 6 Monaten.
• Refraktäre oder rezidivierende AIHA: Probanden zeigen kein Ansprechen, kein anhaltendes Ansprechen oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens 3 Linien systemischer Behandlungen (z.B. Glukokortikoide, Rituximab, Immunsuppressiva, Splenektomie, Komplementinhibitoren usw.).
• Labornachweis einer Hämolyse: Entweder im Screening-Zeitraum oder in einem beliebigen Test innerhalb der letzten 3 Monate liegt mindestens eine der folgenden Bedingungen vor: Haptoglobin unterhalb der unteren Normgrenze oder Gesamtbilirubin (insbesondere indirektes Bilirubin) oberhalb der oberen Normgrenze oder Laktatdehydrogenase (LDH) oberhalb der oberen Normgrenze und/oder erhöhte Retikulozytenzahl.
• Vollständiges Blutbild: Neutrophilenzahl ≥ 1.000/µL, Hämoglobin (Hb) < 100 g/L.
• Diagnose eines Evans-Syndroms (ES) mit einer Krankheitsdauer von mindestens > 6 Monaten.
• Refraktäres oder rezidivierendes ES: Nach mindestens 3 Linien systemischer Behandlungen (z.B. Glukokortikoide, intravenöses Immunglobulin (IVIg), Rituximab, Immunsuppressiva, Splenektomie, Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (TPO-RA), Komplementinhibitoren usw.) zeigt mindestens eine Art der Zytopenie (Thrombozytopenie oder hämolytische Anämie) weiterhin kein Ansprechen, kein anhaltendes Ansprechen oder Unverträglichkeit.
• Labornachweis aktiver Blutzellzerstörung: Thrombozytenzahl < 30.000/µL oder Manifestationen einer Hämolyse liegen während des Screening-Zeitraums oder innerhalb der letzten 3 Monate vor, wie Haptoglobin < untere Normgrenze oder Gesamtbilirubin (insbesondere indirektes Bilirubin) > obere Normgrenze oder LDH > obere Normgrenze und/oder erhöhte Retikulozytenzahl.
• Definites Ansprechen auf mindestens eine vorherige Behandlung:

Thrombozyten (PLT)-Behandlungsansprechen: Thrombozytenzahl erreicht ≥ 50.000/µL in mindestens 2 Tests, mit einer Zunahme von ≥ 20.000/µL im Vergleich zum Ausgangswert.

Hämoglobin (Hb)-Behandlungsansprechen: Hb steigt um ≥ 10-15 g/L oder Hämolyseindikatoren verbessern sich.

Ausschlusskriterien:

• Hat eine gleichzeitig bestehende Autoimmunerkrankung, die die Zuordnung der Studienkrankheitsaktivität ernsthaft beeinträchtigen oder zusätzliche Sicherheitsrisiken darstellen könnte. Wenn der Zustand des Probanden jedoch klinisch stabil für ≥ 3 Monate ist und erwartet wird, dass er die Studienbewertungen nicht beeinträchtigt, kann der Proband nach Bestätigung durch den Prüfarzt und Genehmigung durch den medizinischen Monitor des Sponsors (oder dessen Vertreter) eingeschlossen werden.

• Hat eine rasch progrediente Glomerulonephritis (RPGN), definiert als eines der folgenden:

  • Nierenbiopsie zeigt Halbmondbildung in ≥ 50% der Glomeruli.
  • Anhaltende Verdopplung des Serumkreatininspiegels innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening.
  • Der Prüfarzt beurteilt, dass der Proband RPGN hat.

• Probanden mit den folgenden Herzerkrankungen werden ausgeschlossen:

  • Anamnese von Herzinsuffizienz, klassifiziert als New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV.
  • Anamnese von Myokardinfarkt, kardiovaskulärer Angioplastie oder Stenting, instabiler Angina pectoris oder anderen schweren Herzerkrankungen innerhalb von 12 Monaten vor Einschluss.
• Hat eine Anamnese schwerer Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS), die die Fähigkeit des Probanden, das Studienprotokoll einzuhalten, beeinträchtigen oder die Genauigkeit der Studienbewertungen stören könnten, wie: Schädel-Hirn-Trauma, Bewusstseinsstörung, Epilepsie, zerebrale Ischämie oder zerebrale Blutung.
• Hat eine Anamnese von bösartigen Tumoren außer geheiltem nicht-melanotischem Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z.B. Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, der Blase oder der Brust), es sei denn, der Proband ist seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei.
• Primärer Immundefekt.
• Hat eine unkontrollierte Infektion; einfache Harnwegsinfektionen und Infektionen der oberen Atemwege sind nach Einschätzung des Prüfarztes und des medizinischen Monitors des Sponsors (oder dessen Vertreter) erlaubt.
• Hat eine bekannte Anamnese einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Syphilis.
• Aktive oder latente Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion.
• Positive Ergebnisse für Epstein-Barr-Virus (EBV) oder Cytomegalievirus (CMV) DNA oder IgM-Antikörper während des Screening-Zeitraums.
• Hat eine Anamnese von rezidivierender Tuberkulose oder bekannter rezidivierender Tuberkulose.
• Hat eine Anamnese von vorheriger chimärer Antigenrezeptor-T-Zell (CAR-T)-Therapie oder einer anderen genetisch modifizierten Immunzelltherapie.
• Hat einen Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Einschluss erhalten.
• Hat eine Anamnese von Allergie gegen eine beliebige Komponente des Zelltherapeutikums.
• Hat eine Anamnese von Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder hat in der Vergangenheit eine ≥ Grad 3 Tacrolimus-bedingte Toxizität erlebt (einschließlich, aber nicht beschränkt auf neurologische, gastrointestinale, hepatische, renale oder hämatologische Toxizität), insbesondere Probanden, die einen Krankenhausaufenthalt benötigten, werden ausgeschlossen. Andere Fälle können nach Bestätigung durch den Prüfarzt und den medizinischen Monitor des Sponsors (oder dessen Vertreter) als geeignet betrachtet werden.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening an einer anderen klinischen Studie teilgenommen.
• Schwangere oder stillende Probandinnen sowie Probanden mit Kinderwunschpotenzial, die keine wirksamen Verhütungsmaßnahmen ergreifen können.