UCAR-T Dirigido ao CD19/BCMA em Indivíduos com Doenças Hematológicas Benignas Autoimunes Mediadas por Autoanticorpos

Critérios de Inclusão:

• Os sujeitos participam voluntariamente neste ensaio e assinam o formulário de consentimento informado.
• Idade ≥ 18 anos e ≤ 75 anos, independentemente do género.

• Função orgânica e testes laboratoriais:

  1. Função hepática: Alanina Aminotransferase (ALT) e Aspartato Aminotransferase (AST) ≤ 3 × Limite Superior do Normal (LSN); Bilirrubina Total (BT) ≤ 2 × LSN (exceto para Síndrome de Gilbert).
  2. Função renal: Creatinina ≤ 1,5 × LSN ou Taxa de Depuração da Creatinina ≥ 40 ml/min.
  3. Saturação de oxigénio (SpO2) ≥ 92% em ar ambiente em repouso.
  4. A ecocardiografia mostra Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥ 50%.
• As mulheres em idade fértil devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico ou urinário no rastreio.
• As mulheres em idade fértil devem concordar em utilizar métodos contracetivos altamente eficazes desde pelo menos 28 dias antes do início da linfodepleção até 12 meses após a reinfusão no RD06-05. Os homens em idade fértil devem concordar em utilizar métodos contracetivos de barreira eficazes desde o início da linfodepleção até 12 meses após a reinfusão no RD06-05, e não devem doar sémen ou esperma durante todo o período do ensaio.
• Sujeitos com Púrpura Trombocitopénica Imunológica (PTI) primária, com uma duração da doença de pelo menos > 6 meses.
• PTI refratária ou recidivante: Os sujeitos não apresentam resposta, resposta não sustentada ou intolerância a pelo menos 2 categorias diferentes de tratamentos padrão (ex.: glucocorticoides, esplenectomia, imunoglobulina intravenosa (IVIg), agonistas do recetor da trombopoietina (TPO-RA), inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK), etc.); entre os quais, os sujeitos devem ter recebido pelo menos um ou mais tratamentos de IVIg, TPO-RA ou inibidores de BTK. Além disso, as contagens de plaquetas devem ser < 30.000/µL em dois testes realizados nos 15 dias anteriores ao início do tratamento do estudo, com um intervalo de pelo menos 7 dias entre os dois testes.
• Hemograma completo: Contagem de neutrófilos ≥ 1.000/µL, hemoglobina ≥ 60 g/L.
• Sujeitos com Anemia Hemolítica Autoimune (AHAI), incluindo anemia hemolítica autoimune quente (wAIHA), anemia hemolítica autoimune mista (mix-AIHA) e doença dos aglutininos frios (CAD), com uma duração da doença de pelo menos > 6 meses.
• AHAI refratária ou recidivante: Os sujeitos não apresentam resposta, resposta não sustentada ou intolerância a pelo menos 3 linhas de tratamentos sistémicos (ex.: glucocorticoides, rituximab, imunossupressores, esplenectomia, inibidores do complemento, etc.).
• Evidência laboratorial de hemólise: Existe pelo menos uma das seguintes condições no período de rastreio ou em qualquer teste nos últimos 3 meses: haptoglobina abaixo do limite inferior do normal, ou bilirrubina total (especialmente bilirrubina indireta) acima do limite superior do normal, ou lactato desidrogenase (LDH) acima do limite superior do normal, e/ou contagem de reticulócitos elevada.
• Hemograma completo: Contagem de neutrófilos ≥ 1.000/µL, hemoglobina (Hb) < 100 g/L.
• Diagnosticado com Síndrome de Evans (SE), com uma duração da doença de pelo menos > 6 meses.
• SE refratária ou recidivante: Após pelo menos 3 linhas de tratamentos sistémicos (ex.: glucocorticoides, imunoglobulina intravenosa (IVIg), rituximab, imunossupressores, esplenectomia, agonistas do recetor da trombopoietina (TPO-RA), inibidores do complemento, etc.), pelo menos um tipo de citopenia (trombocitopenia ou anemia hemolítica) ainda não apresenta resposta, resposta não sustentada ou intolerância.
• Evidência laboratorial de destruição ativa de células sanguíneas: Contagem de plaquetas < 30.000/µL ou manifestações de hemólise existem durante o período de rastreio ou nos últimos 3 meses, tais como haptoglobina < limite inferior do normal, ou bilirrubina total (especialmente bilirrubina indireta) > limite superior do normal, ou LDH > limite superior do normal, e/ou contagem de reticulócitos elevada.
• Resposta definitiva a pelo menos um tratamento anterior:

Resposta ao tratamento de plaquetas (PLT): A contagem de plaquetas atinge ≥ 50.000/µL em pelo menos 2 testes, com um aumento de ≥ 20.000/µL em comparação com a linha de base.

Resposta ao tratamento de hemoglobina (Hb): A Hb aumenta em ≥ 10-15 g/L ou os indicadores de hemólise melhoram.

Critérios de Exclusão:

• Tem uma doença autoimune coexistente que possa interferir seriamente com a atribuição da atividade da doença do estudo ou apresentar riscos adicionais de segurança. No entanto, se a condição do sujeito estiver clinicamente estável por ≥ 3 meses, e se esperar que não interfira com as avaliações do estudo, o sujeito pode ser incluído após confirmação pelo investigador e aprovação pelo monitor médico do promotor (ou seu representante).

• Tem glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP), definida como qualquer um dos seguintes:

  • A biópsia renal mostra formação de crescentes em ≥ 50% dos glomérulos.
  • Duplicação sustentada do nível de creatinina sérica nos 2 meses anteriores ao rastreio.
  • O investigador avalia que o sujeito tem GNRP.

• Sujeitos com as seguintes doenças cardíacas serão excluídos:

  • Histórico de insuficiência cardíaca classificada como Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA).
  • Histórico de enfarte do miocárdio, angioplastia ou colocação de stent cardiovascular, angina instável ou outras doenças cardíacas graves nos 12 meses anteriores à inclusão.
• Tem um histórico de doenças graves do sistema nervoso central (SNC) que possam afetar a capacidade do sujeito de cumprir o protocolo do estudo ou interferir com a precisão das avaliações do estudo, tais como: traumatismo craniano, perturbação da consciência, epilepsia, isquemia cerebral vascular ou hemorragia cerebral vascular.
• Tem um histórico de tumores malignos além de cancro de pele não melanoma curado ou carcinoma in situ (ex.: carcinoma in situ do colo do útero, bexiga ou mama), a menos que o sujeito esteja livre de doença há pelo menos 3 anos.
• Imunodeficiência primária.
• Tem infeção não controlada; infeções do trato urinário simples e infeções do trato respiratório superior são permitidas conforme julgado pelo investigador e pelo monitor médico do promotor (ou seu representante).
• Tem um histórico conhecido de infeção por vírus da imunodeficiência humana (VIH), vírus da hepatite C (VHC) ou sífilis.
• Infeção ativa ou latente por vírus da hepatite B (VHB).
• Resultados positivos para ADN do vírus Epstein-Barr (VEB) ou citomegalovírus (CMV) ou anticorpos IgM durante o período de rastreio.
• Tem um histórico de tuberculose recorrente ou tuberculose recorrente conhecida.
• Tem um histórico de terapia prévia com células T com recetor de antigénio quimérico (CAR-T) ou qualquer outra terapia com células imunitárias geneticamente modificadas.
• Recebeu uma vacina viva atenuada nas 4 semanas anteriores à inclusão.
• Tem um histórico de alergia a qualquer componente do produto de terapia celular.
• Tem um histórico de hipersensibilidade ao tacrolimus, ou experienciou toxicidade relacionada com tacrolimus ≥ Grau 3 no passado (incluindo, mas não se limitando a toxicidade neurológica, gastrointestinal, hepática, renal ou hematológica), especialmente sujeitos que necessitaram de hospitalização serão excluídos. Outros casos podem ser considerados elegíveis após confirmação pelo investigador e pelo monitor médico do promotor (ou seu representante).
• Participou noutro ensaio clínico nos 30 dias anteriores ao rastreio.
• Sujeitos grávidas ou a amamentar, bem como sujeitos em idade fértil que não possam tomar medidas contracetivas eficazes.