UCAR-T cílící na CD19/BCMA u subjektů s autoimunitními benigními hematologickými onemocněními zprostředkovanými autoprotilátkami

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty se do této studie zapojí dobrovolně a podepíší informovaný souhlas.
• Věk ≥ 18 let a ≤ 75 let, bez ohledu na pohlaví.

• Funkce orgánů a laboratorní testy:

  1. Funkce jater: Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × horní hranice normálu (ULN); celkový bilirubin (TBIL) ≤ 2 × ULN (kromě Gilbertova syndromu).
  2. Funkce ledvin: Kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 40 ml/min.
  3. Saturovanost kyslíkem (SpO2) ≥ 92 % v klidu na pokojovém vzduchu.
  4. Echokardiografie ukazuje ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥ 50 %.
• Ženské subjekty s reprodukčním potenciálem musí mít při screeningu negativní výsledek těhotenského testu v séru nebo moči.
• Ženské subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinných antikoncepčních metod od alespoň 28 dní před zahájením lymfodeplece do 12 měsíců po reinfúzi na RD06-05.
  Mužské subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinných bariérových antikoncepčních metod od zahájení lymfodeplece do 12 měsíců po reinfúzi na RD06-05 a nesmí darovat semeno nebo spermie po celou dobu trvání studie.
• Subjekty s primární imunitní trombocytopenií (ITP), s délkou trvání onemocnění alespoň > 6 měsíců.
• Refrakterní nebo recidivující ITP: Subjekty nevykazují odpověď, neudržitelnou odpověď nebo intoleranci k alespoň 2 různým kategoriím standardní léčby (např. glukokortikoidy, splenektomie, intravenózní imunoglobulin (IVIg), agonisté receptoru pro trombopoetin (TPO-RA), inhibitory Brutonovy tyrozinkinázy (BTK) atd.); mezi nimi musí subjekty obdržet alespoň jednu nebo více léčeb z IVIg, TPO-RA nebo inhibitorů BTK.
  Navíc musí být počet trombocytů < 30 000/µL ve dvou testech provedených do 15 dnů před zahájením studijní léčby, s intervalem alespoň 7 dnů mezi oběma testy.
• Kompletní krevní obraz: Počet neutrofilů ≥ 1 000/µL, hemoglobin ≥ 60 g/L.
• Subjekty s autoimunitní hemolytickou anémií (AIHA), včetně teplé autoimunitní hemolytické anémie (wAIHA), smíšené autoimunitní hemolytické anémie (mix-AIHA) a choroby studených aglutininů (CAD), s délkou trvání onemocnění alespoň > 6 měsíců.
• Refrakterní nebo recidivující AIHA: Subjekty nevykazují odpověď, neudržitelnou odpověď nebo intoleranci k alespoň 3 liniím systémové léčby (např. glukokortikoidy, rituximab, imunosupresiva, splenektomie, inhibitory komplementu atd.).
• Laboratorní důkaz hemolýzy: Během screeningového období nebo v jakémkoli testu za poslední 3 měsíce existuje alespoň jedna z následujících podmínek: haptoglobin pod dolní hranicí normálu, nebo celkový bilirubin (zejména nepřímý bilirubin) nad horní hranicí normálu, nebo laktátdehydrogenáza (LDH) nad horní hranicí normálu, a/nebo zvýšený počet retikulocytů.
• Kompletní krevní obraz: Počet neutrofilů ≥ 1 000/µL, hemoglobin (Hb) < 100 g/L.
• Diagnostikován Evansův syndrom (ES), s délkou trvání onemocnění alespoň > 6 měsíců.
• Refrakterní nebo recidivující ES: Po alespoň 3 liniích systémové léčby (např. glukokortikoidy, intravenózní imunoglobulin (IVIg), rituximab, imunosupresiva, splenektomie, agonisté receptoru pro trombopoetin (TPO-RA), inhibitory komplementu atd.) stále alespoň jeden typ cytopenie (trombocytopenie nebo hemolytická anémie) nevykazuje odpověď, neudržitelnou odpověď nebo intoleranci.
• Laboratorní důkaz aktivní destrukce krevních buněk: Počet trombocytů < 30 000/µL nebo projevy hemolýzy existují během screeningového období nebo za poslední 3 měsíce, jako je haptoglobin < dolní hranice normálu, nebo celkový bilirubin (zejména nepřímý bilirubin) > horní hranice normálu, nebo LDH > horní hranice normálu, a/nebo zvýšený počet retikulocytů.
• Definitivní odpověď na alespoň jednu předchozí léčbu:

Odpověď na léčbu trombocytů (PLT): Počet trombocytů dosáhne ≥ 50 000/µL v alespoň 2 testech, s nárůstem ≥ 20 000/µL ve srovnání s výchozí hodnotou.

Odpověď na léčbu hemoglobinu (Hb): Hb se zvýší o ≥ 10–15 g/L nebo se zlepší ukazatele hemolýzy.

Kritéria pro vyloučení:

• Má současné autoimunitní onemocnění, které může vážně narušit přisouzení aktivity studovaného onemocnění nebo představovat další bezpečnostní rizika.
  Pokud je však stav subjektu klinicky stabilní ≥ 3 měsíce a neočekává se, že by narušil hodnocení studie, může být subjekt zařazen po potvrzení vyšetřovatelem a schválení lékařským monitorem zadavatele (nebo jeho zástupcem).

• Má rychle progredující glomerulonefritidu (RPGN), definovanou jako kterákoli z následujících:

  • Biopsie ledvin ukazuje tvorbu půlměsíců v ≥ 50 % glomerulů.
  • Trvalé zdvojnásobení hladiny sérového kreatininu do 2 měsíců před screeningem.
  • Vyšetřovatel posoudí, že subjekt má RPGN.

• Subjekty s následujícími srdečními chorobami budou vyloučeny:

  • Anamnéza srdečního selhání klasifikovaného jako Newyorská kardiologická asociace (NYHA) třída III nebo IV.
  • Anamnéza infarktu myokardu, kardiovaskulární angioplastiky nebo stentování, nestabilní anginy pectoris nebo jiných závažných srdečních chorob do 12 měsíců před zařazením.
• Má anamnézu závažných onemocnění centrálního nervového systému (CNS), která mohou ovlivnit schopnost subjektu dodržovat protokol studie nebo narušit přesnost hodnocení studie, jako jsou: traumatické poranění mozku, porucha vědomí, epilepsie, cerebrovaskulární ischemie nebo cerebrovaskulární krvácení.
• Má anamnézu maligních nádorů jiných než vyléčený nemelanomový karcinom kůže nebo karcinom in situ (např. karcinom in situ děložního hrdla, močového měchýře nebo prsu), pokud subjekt nebyl bez onemocnění alespoň 3 roky.
• Primární imunodeficience.
• Má nekontrolovanou infekci; jednoduché infekce močových cest a horních cest dýchacích jsou povoleny podle posouzení vyšetřovatele a lékařského monitora zadavatele (nebo jeho zástupce).
• Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy C (HCV) nebo syfilis.
• Aktivní nebo latentní infekce virem hepatitidy B (HBV).
• Pozitivní výsledky pro DNA nebo IgM protilátky viru Epstein-Barrové (EBV) nebo cytomegaloviru (CMV) během screeningového období.
• Má anamnézu recidivující tuberkulózy nebo známé recidivující tuberkulózy.
• Má anamnézu předchozí terapie chimérickým antigenním receptorem T-buněk (CAR-T) nebo jakékoli jiné geneticky modifikované imunobuněčné terapie.
• Obdržel živou atenuovanou vakcínu do 4 týdnů před zařazením.
• Má anamnézu alergie na jakoukoli složku buněčného terapeutického přípravku.
• Má anamnézu přecitlivělosti na takrolimus nebo v minulosti zažil toxicitu související s takrolimem ≥ stupně 3 (včetně, ale neomezující se na neurologickou, gastrointestinální, jaterní, renální nebo hematologickou toxicitu), zejména subjekty, které vyžadovaly hospitalizaci, budou vyloučeny.
  Ostatní případy mohou být po potvrzení vyšetřovatelem a lékařským monitorem zadavatele (nebo jeho zástupcem) považovány za způsobilé.
• Zúčastnil se jiné klinické studie do 30 dnů před screeningem.
• Těhotné nebo kojící subjekty, stejně jako subjekty s reprodukčním potenciálem, které nemohou přijmout účinná antikoncepční opatření.