Een prospectieve, eenarmige, fase II-studie: PD-L1 monoklonaal antilichaam + chemoradiotherapie als brugtherapie naar levertransplantatie voor lokaal gevorderd perihilair cholangiocarcinoom (ACHIEVE-LT) (ACHIEVE-LT)

Insluitingscriteria:

De patiënt neemt vrijwillig deel aan deze studie en ondertekent een geïnformeerde toestemmingsverklaring.

De patiënt is tussen de 18 en 70 jaar oud.

De patiënt heeft pathologisch bevestigd lokaal gevorderd perihilair cholangiocarcinoom (pCCA) zonder gelijktijdige lymfeklier- of verre metastase en voldoet aan ten minste één van de volgende criteria:

1. Galweg invasie: betrokkenheid van bilaterale secundaire galwegen.
2. Poortader invasie: betrokkenheid van unilaterale of bilaterale takken en de hoofdstam.
3. Hepatische arterie invasie: betrokkenheid van unilaterale of bilaterale takken.
4. Leverinvasie: betrokkenheid van leverparenchym of onvoldoende resterend levervolume.

De patiënt heeft ten minste één meetbare laesie (volgens RECIST 1.1 criteria). De patiënt heeft een ECOG-prestatiestatus score van 0 tot 1. De patiënt heeft geen eerdere systemische of lokale therapie ontvangen.

De patiënt heeft adequate orgaan- en beenmergfunctie, en laboratoriumtestresultaten voldoen aan de volgende eisen:

1. Hemoglobine ≥ 90 g/L.
2. Absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 × 10^9/L.
3. Bloedplaatjestelling ≥ 100 × 10^9/L.
4. Leverfunctie geclassificeerd als Child-Pugh A, met totaal bilirubine ≤ 3 keer de bovengrens van normaal (ULN).
5. ALT en AST ≤ 3 keer ULN; voor patiënten met obstructieve geelzucht, als leverfunctie-indicatoren na behandeling met PTCD of ERCP voldoen aan de insluitingscriteria, kunnen zij in aanmerking komen voor insluiting.
6. Serumcreatinine ≤ 1,5 keer ULN; endogene creatinineklaring ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault formule).
7. Urine-eiwit < (++), of 24-uurs urine-eiwit < 1,0 g.

De patiënt heeft normale stollingsfunctie en geen actieve bloeding:

1. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5.
2. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 keer ULN.

Als de proefpersoon HBV- of HCV-infectie heeft, moeten de volgende voorwaarden worden voldaan:

1. Voor inactieve/asymptomatische HBV-dragers of chronische/actieve HBV-dragers: HBV-deoxyribonucleïnezuur (DNA) < 2000 kopieën/mL tijdens screening. (Opmerking: Patiënten met HBV-DNA > 2000 kopieën/mL moeten worden behandeld volgens behandelrichtlijnen. Patiënten die antivirale therapie ontvangen tijdens screening moeten HBV-DNA < 2000 kopieën/mL hebben en de behandeling voortzetten tijdens de studie.)
2. Voor proefpersonen geïnfecteerd met HCV: als infectie wordt bevestigd door detecteerbaar HCV-ribonucleïnezuur (RNA), kunnen dergelijke proefpersonen niet worden opgenomen in de groep.

Geen zwangerschap of plannen voor zwangerschap: Als u een vrouw in de vruchtbare leeftijd bent (d.w.z. fysiek in staat om zwanger te worden), moet u instemmen met het gebruik van effectieve anticonceptie tijdens de studie en gedurende 120 dagen na de laatste dosis, en een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voor de eerste dosis. Als u een niet-gesteriliseerde man bent, moet u instemmen met het gebruik van effectieve anticonceptie tijdens de studie en gedurende 120 dagen na de laatste dosis.

-

Uitsluitingscriteria:

Gediagnosticeerd met intrahepatisch cholangiocarcinoom, distaal cholangiocarcinoom of galblaaskanker.

Gelijktijdige lymfeklier- of verre metastase. Eerdere systemische behandeling voor galwegtumoren. Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen. Allergie voor durvalumab, adebrelimab of een van hun hulpstoffen; allergie voor gemcitabine of een van zijn hulpstoffen; allergie voor cisplatin of een van zijn hulpstoffen.

Aanwezigheid van pericardiale effusie, ongecontroleerde pleurale effusie of klinisch significant ascites binnen 7 dagen voor behandeling, gedefinieerd als voldoen aan de volgende criteria: (a) ascites detecteerbaar door lichamelijk onderzoek tijdens screening, of (b) ascites die paracentese vereist tijdens screening.

Elke bloeding- of trombosestoornis of elke behoefte aan antistollingsmiddelen die monitoring van de internationale genormaliseerde ratio vereisen (bijv. warfarine of vergelijkbare geneesmiddelen) binnen 6 maanden voor behandeling.

Aanwezigheid van enige maligniteit anders dan het cholangiocarcinoom dat in deze klinische studie wordt onderzocht en lokaal recidiverende kankers die zijn genezen (bijv. gereseceerd basaalcel- of plaveiseleelhuidkanker, oppervlakkige blaaskanker, cervix- of borstcarcinoom in situ, occulte schildklierkanker).

Aanwezigheid van enige bekende centrale zenuwstelsel metastasen en/of leptomeningeale ziekte voor behandeling.

Elke actieve immunodeficiëntie of auto-immuunziekte die waarschijnlijk recidiveert tijdens screening en/of enige geschiedenis van immunodeficiëntie of auto-immuun antilichaamziekte.

Patiënten met immuunsysteemziekten die dagelijkse toediening van meer dan 10 mg dexamethason vereisen.

Geschiedenis van interstitiële longziekte of niet-infectieuze pneumonitis. Elke ernstige chronische of actieve infectie (exclusief virale hepatitis) die systemische antibacteriële, antischimmel- of antivirale behandeling vereist (bijv. tuberculose) voor behandeling.

Elektrocardiogram (ECG) tijdens screening toont een hartslag-gecorrigeerd QT-interval (QTc) (gecorrigeerd met de Fridericia-methode) van meer dan 450 milliseconden; Opmerking: Als een patiënt een QTc-interval van meer dan 450 milliseconden heeft op het eerste ECG, wordt het ECG herhaald om het resultaat te bevestigen.

Elk van de volgende cardiovasculaire risicofactoren: cardiogene pijn op de borst binnen 28 dagen voor behandeling, gedefinieerd als matige pijn die dagelijkse activiteiten (ADLs) beperkt. Symptomatische longembolie binnen 28 dagen voor behandeling. Geschiedenis van acuut myocardinfarct binnen 6 maanden voor behandeling.

Enige geschiedenis van hartfalen dat New York Heart Association Klasse III of IV bereikte binnen 6 maanden na behandeling, ventriculaire aritmie van Graad 2 of hoger binnen 6 maanden voor behandeling, cerebrovasculair accident (CVA) of voorbijgaande ischemische aanval (TIA) binnen 6 maanden voor behandeling.

Orgaantransplantatie of hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) of enige grote operatie binnen 28 dagen voor behandeling.

Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de testnaleving kunnen verstoren.

Vaccinatie met een levend vaccin binnen 28 dagen voor behandeling. Opmerking: Seizoensgriepvaccins zijn over het algemeen geïnactiveerd en zijn toegestaan.

Bekende geschiedenis van humane immunodeficiëntievirus (HIV) infectie of syfilisinfectie.

Enige geschiedenis of bewijs van ziekte, behandeling of laboratoriumafwijkingen die de testresultaten kunnen verwarren, de deelname van de proefpersoon gedurende de hele studie kunnen verstoren, of door de hoofdonderzoeker worden geacht niet in het beste belang van de proefpersoon te zijn.

Zwangerschap of borstvoeding, of verwachte zwangerschap of bevalling tijdens de geplande duur van de studie, van het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis.

Slechte therapietrouw zoals beoordeeld door de onderzoeker, of andere omstandigheden die de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan deze studie.

Verschillende medische contra-indicaties die het gebruik van verbeterde beeldvorming (CT of MRI) verhinderen.

De onderzoeker acht de patiënt ongeschikt voor insluiting.

-