Eine prospektive, einarmige Phase-II-Studie: PD-L1-Monoklonalantikörper + Chemoradiotherapie als Brückentherapie zur Lebertransplantation bei lokal fortgeschrittenem perihilärem Cholangiokarzinom (ACHIEVE-LT) (ACHIEVE-LT)

Einschlusskriterien:

Der Patient nimmt freiwillig an dieser Studie teil und unterschreibt eine Einwilligungserklärung nach Aufklärung.

Der Patient ist zwischen 18 und 70 Jahre alt.

Der Patient hat ein pathologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes perihiläres Cholangiokarzinom (pCCA) ohne gleichzeitige Lymphknoten- oder Fernmetastasierung und erfüllt mindestens eines der folgenden Kriterien:

1. Gallengangsinvasion: Beteiligung beidseitiger sekundärer Gallengänge.
2. Pfortaderinvasion: Beteiligung einseitiger oder beidseitiger Äste und des Hauptstamms.
3. Leberarterieninvasion: Beteiligung einseitiger oder beidseitiger Äste.
4. Leberinvasion: Beteiligung des Leberparenchyms oder unzureichendes Restlebervolumen.

Der Patient hat mindestens eine messbare Läsion (gemäß RECIST 1.1-Kriterien). Der Patient hat einen ECOG-Leistungsstatus-Score von 0 bis 1. Der Patient hat keine vorherige systemische oder lokale Therapie erhalten.

Der Patient hat eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion, und die Laborergebnisse erfüllen folgende Anforderungen:

1. Hämoglobin ≥ 90 g/L.
2. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 10^9/L.
3. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10^9/L.
4. Leberfunktion klassifiziert als Child-Pugh A, mit Gesamtbilirubin ≤ 3-fache der oberen Normgrenze (ULN).
5. ALT und AST ≤ 3-fache ULN; für Patienten mit obstruktiver Gelbsucht, wenn Leberfunktionsindikatoren nach Behandlung mit PTCD oder ERCP die Einschlusskriterien erfüllen, können sie für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.
6. Serumkreatinin ≤ 1,5-fache ULN; endogene Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel).
7. Urinprotein < (++), oder 24-Stunden-Urinprotein < 1,0 g.

Der Patient hat eine normale Gerinnungsfunktion und keine aktive Blutung:

1. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5.
2. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5-fache ULN.

Wenn der Proband eine HBV- oder HCV-Infektion hat, müssen folgende Bedingungen erfüllt sein:

1. Für inaktive/asymptomatische HBV-Träger oder chronische/aktive HBV-Träger: HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) < 2000 Kopien/mL während des Screenings. (Hinweis: Patienten mit HBV-DNA > 2000 Kopien/mL sollten gemäß Behandlungsleitlinien behandelt werden. Patienten, die zum Zeitpunkt des Screenings eine antivirale Therapie erhalten, sollten HBV-DNA < 2000 Kopien/mL haben und die Behandlung während der Studie fortsetzen.)
2. Für mit HCV infizierte Probanden: Wenn die Infektion durch nachweisbare HCV-Ribonukleinsäure (RNA) bestätigt wird, können solche Probanden nicht in die Gruppe aufgenommen werden.

Keine Schwangerschaft oder Schwangerschaftspläne: Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind (d.h. körperlich in der Lage, schwanger zu werden), müssen Sie der Verwendung wirksamer Verhütungsmittel während der Studie und für 120 Tage nach der letzten Dosis zustimmen und innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn Sie ein nicht-sterilisierter Mann sind, müssen Sie der Verwendung wirksamer Verhütungsmittel während der Studie und für 120 Tage nach der letzten Dosis zustimmen.

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Ausschlusskriterien:

Diagnose eines intrahepatischen Cholangiokarzinoms, distalen Cholangiokarzinoms oder Gallenblasenkarzinoms.

Gleichzeitige Lymphknoten- oder Fernmetastasierung. Vorherige systemische Behandlung von Gallenwegstumoren. Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper. Allergie gegen Durvalumab, Adebrelimab oder einen ihrer Hilfsstoffe; Allergie gegen Gemcitabin oder einen seiner Hilfsstoffe; Allergie gegen Cisplatin oder einen seiner Hilfsstoffe.

Vorhandensein von Perikarderguss, unkontrolliertem Pleuraerguss oder klinisch signifikantem Aszites innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung, definiert als Erfüllung folgender Kriterien: (a) Aszites, der während des Screenings durch körperliche Untersuchung feststellbar ist, oder (b) Aszites, der während des Screenings eine Parazentese erfordert.

Jede Blutungs- oder Thromboseneigung oder jeglicher Bedarf an Antikoagulanzien, die eine Überwachung der International Normalized Ratio erfordern (z.B. Warfarin oder ähnliche Medikamente), innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn.

Vorhandensein jeglicher Malignität außer dem in dieser klinischen Studie untersuchten Cholangiokarzinom und lokal rezidivierender Krebsarten, die geheilt wurden (z.B. reseziertes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, zervikales oder Brustkrebs in situ, okkultes Schilddrüsenkarzinom).

Vorhandensein jeglicher bekannter ZNS-Metastasen und/oder Leptomeningealkrankheit vor der Behandlung.

Jede aktive Immundefizienz oder Autoimmunerkrankung, die wahrscheinlich beim Screening erneut auftritt, und/oder jegliche Vorgeschichte von Immundefizienz oder Autoimmunantikörperkrankheit.

Patienten mit Immunsystemerkrankungen, die eine tägliche Verabreichung von mehr als 10 mg Dexamethason erfordern.

Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung oder nicht-infektiöser Pneumonitis. Jede schwere chronische oder aktive Infektion (außer viraler Hepatitis), die vor Behandlungsbeginn eine systemische antibakterielle, antimykotische oder antivirale Behandlung erfordert (z.B. Tuberkulose).

Elektrokardiogramm (EKG) während des Screenings zeigt eine herzfrequenzkorrigierte QT-Intervall (QTc) (korrigiert mit der Fridericia-Methode) von mehr als 450 Millisekunden; Hinweis: Wenn bei einem Patienten das erste EKG ein QTc-Intervall von mehr als 450 Millisekunden zeigt, wird das EKG wiederholt, um das Ergebnis zu bestätigen.

Einer der folgenden kardiovaskulären Risikofaktoren: kardiogener Brustschmerz innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung, definiert als mäßiger Schmerz, der die täglichen Aktivitäten (ADLs) einschränkt. Symptomatische Lungenembolie innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung. Vorgeschichte eines akuten Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor der Behandlung.

Jegliche Vorgeschichte von Herzinsuffizienz, die innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung die New York Heart Association-Klasse III oder IV erreicht, ventrikuläre Arrhythmie von Grad 2 oder höher innerhalb von 6 Monaten vor der Behandlung, zerebrovaskulärer Insult (CVA) oder transitorische ischämische Attacke (TIA) innerhalb von 6 Monaten vor der Behandlung.

Organtransplantation oder hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) oder jeglicher größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung.

Bekannte psychiatrische Erkrankungen oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Testcompliance beeinträchtigen könnten.

Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung. Hinweis: Saisonale Influenza-Impfstoffe sind im Allgemeinen inaktiviert und erlaubt.

Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder Syphilis-Infektion.

Jegliche Vorgeschichte oder Hinweise auf Krankheit, Behandlung oder Laboranomalien, die die Testergebnisse verfälschen, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Studie beeinträchtigen könnten oder vom Hauptprüfer als nicht im besten Interesse des Probanden liegend erachtet werden.

Schwangerschaft oder Stillzeit, oder erwartete Schwangerschaft oder Geburt während der geplanten Studiendauer, vom Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis.

Schlechte Compliance nach Einschätzung des Prüfers oder andere Umstände, die den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen.

Verschiedene medizinische Kontraindikationen, die die Verwendung von Kontrastmittelbildgebung (CT oder MRT) verhindern.

Der Prüfer hält den Patienten für ungeeignet für die Aufnahme.

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