Prospektivní, jednostupňová, fáze II studie: PD-L1 monoklonální protilátka + chemoradioterapie jako přemosťující léčba před transplantací jater u lokálně pokročilého perihilárního cholangiokarcinomu (ACHIEVE-LT) (ACHIEVE-LT)

Kritéria pro zařazení:

Pacient se do této studie zapojuje dobrovolně a podepisuje informovaný souhlas.

Pacient je ve věku 18 až 70 let.

Pacient má patologicky potvrzený lokálně pokročilý perihilární cholangiokarcinom (pCCA) bez současných metastáz do lymfatických uzlin nebo vzdálených metastáz a splňuje alespoň jedno z následujících kritérií:

1. Invaze žlučovodu: postižení oboustranných sekundárních žlučovodů.
2. Invaze portální žíly: postižení jednostranných nebo oboustranných větví a hlavního kmene.
3. Invaze jaterní tepny: postižení jednostranných nebo oboustranných větví.
4. Invaze jater: postižení jaterního parenchymu nebo nedostatečný zbytkový objem jater.

Pacient má alespoň jedno měřitelné ložisko (dle kritérií RECIST 1.1). Pacient má skóre výkonnostního stavu ECOG 0 až 1. Pacient nepodstoupil žádnou předchozí systémovou ani lokální léčbu.

Pacient má dostatečnou funkci orgánů a kostní dřeně a výsledky laboratorních testů splňují následující požadavky:

1. Hemoglobin ≥ 90 g/L.
2. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 10^9/L.
3. Počet trombocytů ≥ 100 × 10^9/L.
4. Funkce jater klasifikována jako Child-Pugh A, s celkovým bilirubinem ≤ 3krát horní hranice normy (ULN).
5. ALT a AST ≤ 3krát ULN; u pacientů s obstrukční žloutenkou, pokud ukazatele funkce jater splňují kritéria pro zařazení po léčbě PTCD nebo ERCP, mohou být zváženi pro zařazení.
6. Sérový kreatinin ≤ 1,5krát ULN; endogenní clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec).
7. Močový protein < (++), nebo 24hodinový močový protein < 1,0 g.

Pacient má normální koagulační funkci a žádné aktivní krvácení:

1. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5.
2. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5krát ULN.

Pokud má subjekt infekci HBV nebo HCV, musí být splněny následující podmínky:

1. Pro neaktivní/asymptomatické nosiče HBV nebo chronické/aktivní nosiče HBV: HBV deoxyribonukleová kyselina (DNA) < 2000 kopií/ml během screeningu. (Poznámka: Pacienti s HBV DNA > 2000 kopií/ml by měli být léčeni podle léčebných doporučení. Pacienti, kteří v době screeningu podstupují antivirovou léčbu, by měli mít HBV-DNA < 2000 kopií/ml a pokračovat v léčbě během studie.)
2. Pro subjekty infikované HCV: pokud je infekce potvrzena detekovatelnou HCV ribonukleovou kyselinou (RNA), takové subjekty nelze zařadit do skupiny.

Žádné těhotenství nebo plány na těhotenství: Pokud jste žena v reprodukčním věku (tj. fyzicky schopná otěhotnět), musíte souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a po dobu 120 dnů po poslední dávce a mít negativní těhotenský test z moči nebo séra do 7 dnů před první dávkou. Pokud jste nesterilizovaný muž, musíte souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a po dobu 120 dnů po poslední dávce.

-

Kritéria pro vyloučení:

Diagnostikován intrahepatální cholangiokarcinom, distální cholangiokarcinom nebo karcinom žlučníku.

Současné metastázy do lymfatických uzlin nebo vzdálené metastázy. Předchozí systémová léčba nádorů žlučových cest. Anamnéza závažných hypersenzitivních reakcí na jiné monoklonální protilátky. Alergie na durvalumab, adebrelimab nebo kteroukoli z jejich pomocných látek; alergie na gemcitabin nebo kteroukoli z jeho pomocných látek; alergie na cisplatina nebo kteroukoli z jejích pomocných látek.

Přítomnost perikardiálního výpotku, nekontrolovaného pleurálního výpotku nebo klinicky významného ascitu do 7 dnů před léčbou, definovaného jako splnění následujících kritérií: (a) ascit detekovatelný fyzikálním vyšetřením během screeningu, nebo (b) ascit vyžadující paracentézu během screeningu.

Jakékoli krvácení nebo trombotická porucha nebo jakákoli potřeba antikoagulancií vyžadujících monitorování mezinárodního normalizovaného poměru (např. warfarin nebo podobné léky) do 6 měsíců před zahájením léčby.

Přítomnost jakéhokoli maligního onemocnění jiného než cholangiokarcinom studovaného v této klinické studii a lokálně recidivujících nádorů, které byly vyléčeny (např. resekovaný bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom děložního čípku nebo prsu in situ, okultní karcinom štítné žlázy).

Přítomnost jakýchkoli známých metastáz do centrálního nervového systému a/nebo leptomeningeálního onemocnění před léčbou.

Jakákoli aktivní imunodeficience nebo autoimunitní onemocnění s pravděpodobností recidivy při screeningu a/nebo jakákoli anamnéza imunodeficience nebo autoimunitního protilátkového onemocnění.

Pacienti s onemocnění imunitního systému vyžadující denní podávání více než 10 mg dexamethasonu.

Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění nebo neinfekční pneumonitidy. Jakákoli závažná chronická nebo aktivní infekce (kromě virové hepatitidy) vyžadující systémovou léčbu antibakteriálními, antimykotickými nebo antivirovými léky (např. tuberkulóza) před zahájením léčby.

EKG během screeningu ukazuje interval QT korigovaný podle srdeční frekvence (QTc) (korigováno pomocí Fridericiovy metody) přesahující 450 milisekund; Poznámka: Pokud má jakýkoli pacient na prvním EKG interval QTc přesahující 450 milisekund, bude EKG opakováno k potvrzení výsledku.

Jakýkoli z následujících kardiovaskulárních rizikových faktorů: kardiogenní bolest na hrudi do 28 dnů před léčbou, definovaná jako středně silná bolest omezující denní aktivity (ADLs). Symptomatická plicní embolie do 28 dnů před léčbou. Anamnéza akutního infarktu myokardu do 6 měsíců před léčbou.

Jakákoli anamnéza srdečního selhání dosahujícího Newyorské srdeční asociace (NYHA) třídy III nebo IV do 6 měsíců po léčbě, komorové arytmie stupně 2 nebo vyššího do 6 měsíců před léčbou, cévní mozkové příhody (CVA) nebo přechodné ischemické ataky (TIA) do 6 měsíců před léčbou.

Transplantace orgánu nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) nebo jakýkoli větší chirurgický zákrok do 28 dnů před léčbou.

Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které mohou narušit dodržování testu.

Očkování živou vakcínou do 28 dnů před léčbou. Poznámka: Sezónní vakcíny proti chřipce jsou obvykle inaktivované a jsou povoleny.

Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo infekce syfilis.

Jakákoli anamnéza nebo důkaz onemocnění, léčby nebo laboratorních abnormalit, které mohou zkreslit výsledky testu, narušit účast subjektu v průběhu studie, nebo jsou hlavním vyšetřovatelem považovány za nevhodné v nejlepším zájmu subjektu.

Těhotenství nebo kojení, nebo očekávané těhotenství nebo porod během plánované doby trvání studie, od screeningové návštěvy do 120 dnů po poslední dávce.

Špatná compliance podle posouzení vyšetřovatele, nebo jiné podmínky, které činí pacienta nevhodným pro účast v této studii.

Různá lékařská kontraindikace bránící použití zobrazovacích metod s kontrastem (CT nebo MRI).

Vyšetřovatel považuje pacienta za nevhodného pro zařazení.

-