Ipilimumab og Sargramostim i behandling av pasienter med metastatisk prostatakreft
En fase I-studie av gjentatt dosering av anti-CTLA-4-antistoff (Ipilimumab) i kombinasjon med GM-CSF hos pasienter med metastatisk, androgenuavhengig prostatakreft
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
PRIMÆRE MÅL:
I. Bestem den maksimale tolererte dosen av anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 monoklonalt antistoff (MDX-010) (ipilimumab) administrert med sargramostim (GM-CSF) hos pasienter med metastatisk androgen-uavhengig prostatakreft. (Fase I) II. Bestem sikkerheten til dette regimet hos disse pasientene. (Fase I) III. Evaluer effekten målt ved reduksjon i PSA assosiert med å kombinere GM-CSF med CTLA-4 blokade med ipilimumab i en dose på 3 mg/kg gitt månedlige x 6 doser (d1 av kurs 1-6). (Kohortutvidelse)
SEKUNDÆRE MÅL:
I. Bestem T-celleimmuniteten og T-celleresponsen hos pasienter behandlet med dette regimet. (Fase I) II. Bestem farmakokinetikken til MDX-010 hos disse pasientene. (Fase I) III. Bestem det prostataspesifikke antigenet og/eller objektive responsene hos pasienter behandlet med dette regimet. (Fase I) IV. Bestem prosentandelen av aktiverte, naive og minne T-celler. (Kohortutvidelse) V. Bestem målingen av T-cellerespons for å beskrive epitoper fra prostata-antigener inkludert PSA, PSMA og PAP. (Kohortutvidelse) VI. Kvantifiser T-cellerespons på antigener hos pasienter med relevant HLA-allel ved å bruke HLA*0201-tetramerer. (Kohortutvidelse) VII. Evaluer toksisiteten til dette regimet hos disse pasientene. (Kohortutvidelse) VIII. Bestem den initiale effekten målt ved reduksjon i PSA assosiert med å kombinere GM-CSF med CTLA-4-blokade med ipilimumab i en dose på 3 mg/kg gitt månedlige x 6 doser (d1 av kurs 1-6). (Kohortutvidelse) IX. Bestem objektiv respons ved post-terapi målbare sykdomsendringer ved å bruke RECIST-kriterier. (Kohortutvidelse)
OVERSIKT: Dette er en multisenter, dose-eskaleringsstudie av ipilimumab.
Pasienter får ipilimumab intravenøst (IV) over 90 minutter på dag 1 og sargramostim (GM-CSF) subkutant (SC) på dag 1-14. Behandlingen gjentas hver 28. dag i 4-6 kurer. GM-CSF fortsetter utover 4 kurer i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Kohorter på 3-6 pasienter får økende doser av ipilimumab inntil maksimal tolerert dose (MTD) er bestemt. MTD er definert som dosen forut for den der 2 av 3 eller 2 av 6 pasienter opplever dosebegrensende toksisitet. Noen pasienter gjennomgår blodprøvetaking med jevne mellomrom for laboratorie- og farmakokinetiske studier. Prøver analyseres for humane anti-humane antistoffer, IgG-antistoffer mot ipilimumab semikvantitativ ELISA-analyse og plasmakonsentrasjoner av ipilimumab via kvantitativ ELISA-analyse.
Pasientene følges etter 30 dager.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
California
-
San Francisco, California, Forente stater, 94115
- UCSF Medical Center-Mount Zion
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Histologisk bekreftet prostatakreft
- Metastatisk sykdom
Progressiv sykdom etter tidligere androgenmangel som definert av minst ett av følgende kriterier:
- Pasienter med målbar sykdom må ha en økning på minst 20 % i summen av den lengste diameteren av mållesjoner ELLER utseendet til 1 eller flere nye lesjoner
Pasienter med ikke-målbar sykdom må ha en positiv beinskanning og et prostataspesifikt antigen (PSA) nivå på minst 5 ng/ml, som har økt ved minst 2 påfølgende anledninger med minst 2 ukers mellomrom*
- Minst 1 PSA-nivå må oppnås minst 4 uker etter flutamid (6 uker etter bicalutamid eller nilutamid)
Testosteron ikke større enn 50 ng/dL
- Pasienter uten tidligere orkiektomi må fortsette behandlingen med luteiniserende hormonfrigjørende hormonagonist
- Ingen historie eller radiologiske bevis på CNS-metastaser
- Ytelsesstatus - ECOG 0-2
- Minst 12 uker
- Absolutt nøytrofiltall større enn 1500/mm^3
- Blodplateantall minst 100 000/mm^3
- Hemoglobin minst 8 g/dL
- Bilirubin mindre enn 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
- SGOT og SGPT ikke større enn 2,5 ganger ULN
- Kreatinin ikke høyere enn 1,5 ganger ULN
- Ingen signifikant hjerte- og karsykdom
- Ingen New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt
- Ingen aktiv angina pectoris
- Ingen hjerteinfarkt de siste 6 månedene
- Ikke gravid eller ammende
- Fertile pasienter må bruke effektiv prevensjon før, under og i 3 måneder etter studiedeltakelse
Ingen historie med autoimmun sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:
- Autoimmun hemolytisk anemi
- Ulcerøs og hemorragisk kolitt
- Endokrine lidelser (f.eks. tyreoiditt, hypertyreose, hypotyreose av immunetiologi, autoimmun hypofysitt/hypopituitarisme eller binyrebarksvikt)
- Sarcoid granulom
- Myasthenia gravis
- Polymyositt
- Guillain-Barre syndrom
- Systemisk lupus erythematosus
- Leddgikt
- Inflammatorisk tarmsykdom
- Ingen annen medisinsk eller psykiatrisk sykdom som vil hindre studiedeltakelse eller å gi informert samtykke
- Ingen annen malignitet i løpet av de siste 5 årene bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft eller stadium I eller II kreft i fullstendig remisjon
- Ingen tidligere immunterapi (f.eks. vaksiner eller undersøkelser)
- Ingen andre samtidige kolonistimulerende faktorer
- Ingen tidligere kjemoterapi
- Ingen samtidig kjemoterapi
- Se Sykdomskarakteristikker
- Minst 4 uker siden tidligere systemiske kortikosteroider
- Minst 4 uker siden annen tidligere hormonbehandling, inkludert megestrol og finasterid
- Ingen samtidig systemisk steroidbehandling bortsett fra inhalerte eller topikale steroider
Ingen annen samtidig hormonbehandling
- Hormoner administrert for ikke-sykdomsrelaterte tilstander (f.eks. insulin for diabetes) tillatt
- Minst 4 uker siden tidligere strålebehandling og ble frisk
- Mer enn 8 uker siden tidligere radiofarmasøytiske midler (f.eks. strontiumklorid Sr 89 og samarium Sm 153 lexidronam pentasodium)
- Tidligere bestråling av en symptomatisk lesjon eller en som kan gi funksjonshemming (f.eks. ustabil lårben) er tillatt
- Ingen samtidig palliativ strålebehandling
- Se Sykdomskarakteristikker
- Minst 4 uker siden tidligere urteprodukter kjent for å redusere PSA-nivåer (f.eks. PC-SPES eller saw palmetto)
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Behandling (monoklonalt antistoff, kolonistimulerende faktorer)
Pasienter får ipilimumab IV over 90 minutter på dag 1 og sargramostim (GM-CSF) SC på dag 1-14.
Behandlingen gjentas hver 28. dag i 4-6 kurer.
GM-CSF fortsetter utover 4 kurer i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.
Kohorter på 3-6 pasienter får økende doser av ipilimumab inntil MTD er bestemt.
MTD er definert som dosen forut for den der 2 av 3 eller 2 av 6 pasienter opplever dosebegrensende toksisitet.
Noen pasienter gjennomgår blodprøvetaking med jevne mellomrom for laboratorie- og farmakokinetiske studier.
Prøver analyseres for humane anti-humane antistoffer, IgG-antistoffer mot ipilimumab semikvantitativ ELISA-analyse og plasmakonsentrasjoner av ipilimumab via kvantitativ ELISA-analyse.
|
Korrelative studier
Korrelative studier
Gitt IV
Andre navn:
Gitt SC
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
MTD av kombinasjonen av ipilimumab med GM-CSF som resulterer i < 33 % DLT
Tidsramme: Kontinuerlig
|
Gradert i henhold til National Cancer Institute (NCI) vanlige toksisitetskriterier, versjon 3.0.
Resultatene vil bli tabellert etter dosekohort og samlet for denne studien.
DLT er definert av ett av følgende som kan tilskrives terapi: enhver >= grad 4 toksisitet, enhver okulær toksisitet som anses som immunmediert og krever systemiske steroider, enhver grad 3 toksisitet som anses som immunmediert som ikke kan kontrolleres med systemiske steroider.
|
Kontinuerlig
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Adaptiv immunitet
Tidsramme: Baseline, dag 1 og 14 av kurs 1 og 2, dag 1 av kurs 3-6, og deretter dag 1 av annenhver kurs gjennom hele behandlingen
|
Målt gjennom perifer blodprøvetaking.
Tre- og firefarget immunfluorescens og flowcytometrisk analyse vil bli brukt for å bestemme relative antall aktiverte T-celler.
Spesifikt vil prosentandeler av T-celler (CD3+, CD4+ eller CD8+) som uttrykker aktiveringsmarkørene HLA-DR, CD25 og CD69 bli bestemt.
Prosentandeler av naive (CD45RA+) og minne (CD45RO+) T-celler vil også bli bestemt.
|
Baseline, dag 1 og 14 av kurs 1 og 2, dag 1 av kurs 3-6, og deretter dag 1 av annenhver kurs gjennom hele behandlingen
|
|
PSA og/eller objektiv respons for målbar sykdom
Tidsramme: Dag 1
|
Evaluert i henhold til Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RESIST) kriterier.
PSA Response vil bli evaluert i henhold til anbefalingene fra National Cancer Institute PSA Working Group.
95 % konfidensintervall vil bli gitt.
|
Dag 1
|
|
Sikkerhet for regimet
Tidsramme: Kontinuerlig
|
Gradert i henhold til NCIs vanlige toksisitetskriterier, versjon 3.0.
|
Kontinuerlig
|
|
Anti-idiotype antistoff (humane anti-humane antistoffer [HAHA]) utvikling
Tidsramme: Baseline, før hver ipilimumab-infusjon og 2 måneder etter siste infusjon av antistoff
|
En semikvantitativ ELISA-analyse vil bli brukt for å påvise IgG-antistoffer mot Ipilimumab i plasmaprøvene.
|
Baseline, før hver ipilimumab-infusjon og 2 måneder etter siste infusjon av antistoff
|
|
Farmakokinetiske (PK) studier
Tidsramme: Før og 60 minutter etter alle infusjoner, og 1 og 2 måneder etter siste ipilimumab-infusjon
|
Bestemt ved hjelp av en kvantitativ ELISA.
|
Før og 60 minutter etter alle infusjoner, og 1 og 2 måneder etter siste ipilimumab-infusjon
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Eric J Small, UCSF Medical Center-Mount Zion
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Cham J, Zhang L, Kwek S, Paciorek A, He T, Fong G, Oh DY, Fong L. Combination immunotherapy induces distinct T-cell repertoire responses when administered to patients with different malignancies. J Immunother Cancer. 2020 May;8(1):e000368. doi: 10.1136/jitc-2019-000368.
- Kavanagh B, O'Brien S, Lee D, Hou Y, Weinberg V, Rini B, Allison JP, Small EJ, Fong L. CTLA4 blockade expands FoxP3+ regulatory and activated effector CD4+ T cells in a dose-dependent fashion. Blood. 2008 Aug 15;112(4):1175-83. doi: 10.1182/blood-2007-11-125435. Epub 2008 Jun 3.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer
- Urogenitale neoplasmer
- Neoplasmer etter nettsted
- Genitale neoplasmer, hanner
- Prostata sykdommer
- Prostatiske neoplasmer
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Antineoplastiske midler
- Immunologiske faktorer
- Antineoplastiske midler, immunologiske
- Immune Checkpoint-hemmere
- Ipilimumab
- Sargramostim
Andre studie-ID-numre
- NCI-2009-00036 (Registeridentifikator: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- 6032 (CTEP)
- UCSF-02558
- CDR0000309054
- NCI-6032
- 02558 (Annen identifikator: UCSF Medical Center-Mount Zion)
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .