Ipilimumab en Sargramostim bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker
Een fase I-onderzoek naar herhaalde dosering van anti-CTLA-4-antilichaam (ipilimumab) in combinatie met GM-CSF bij patiënten met gemetastaseerde, androgeenonafhankelijke prostaatkanker
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
PRIMAIRE DOELEN:
I. Bepaal de maximaal getolereerde dosis anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 monoklonaal antilichaam (MDX-010) (ipilimumab) toegediend met sargramostim (GM-CSF) bij patiënten met gemetastaseerde androgeenonafhankelijke prostaatkanker. (Fase I) II. Bepaal de veiligheid van dit regime bij deze patiënten. (Fase I) III. Evalueer de werkzaamheid zoals gemeten door vermindering van PSA geassocieerd met het combineren van GM-CSF met CTLA-4-blokkade met ipilimumab bij een dosering van 3 mg/kg maandelijks x 6 doses gegeven (d1 van kuren 1-6). (Cohortuitbreiding)
SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:
I. Bepaal de T-celimmuniteit en T-celrespons bij patiënten die met dit regime worden behandeld. (Fase I) II. Bepaal de farmacokinetiek van MDX-010 bij deze patiënten. (Fase I) III. Bepaal het prostaatspecifieke antigeen en/of objectieve reacties bij patiënten die met dit regime worden behandeld. (Fase I) IV. Bepaal de percentages geactiveerde, naïeve en geheugen-T-cellen. (Cohortuitbreiding) V. Bepaal de meting van de T-celrespons om epitopen van prostaatantigenen, waaronder PSA, PSMA en PAP, te beschrijven. (Cohortuitbreiding) VI. Kwantificeer de respons van T-cellen op antigenen bij patiënten met een relevant HLA-allel met behulp van HLA*0201-tetrameren. (Cohortuitbreiding) VII. Evalueer de toxiciteit van dit regime bij deze patiënten. (Cohortuitbreiding) VIII. Bepaal de initiële werkzaamheid zoals gemeten door vermindering van PSA geassocieerd met het combineren van GM-CSF met CTLA-4-blokkade met ipilimumab in een dosering van 3 mg/kg maandelijks x 6 doses gegeven (d1 van kuren 1-6). (Cohortuitbreiding) IX. Bepaal objectieve respons door meetbare ziekteveranderingen na therapie met behulp van RECIST-criteria. (Cohortuitbreiding)
OVERZICHT: Dit is een multicenter, dosis-escalatie-onderzoek naar ipilimumab.
Patiënten krijgen ipilimumab intraveneus (IV) gedurende 90 minuten op dag 1 en sargramostim (GM-CSF) subcutaan (SC) op dag 1-14. De behandeling wordt elke 28 dagen herhaald gedurende 4-6 kuren. GM-CSF gaat verder dan 4 kuren zonder ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Cohorten van 3-6 patiënten krijgen toenemende doses ipilimumab totdat de maximaal getolereerde dosis (MTD) is bepaald. De MTD wordt gedefinieerd als de dosis voorafgaand aan die waarbij 2 van de 3 of 2 van de 6 patiënten dosisbeperkende toxiciteit ervaren. Bij sommige patiënten worden periodiek bloedmonsters afgenomen voor laboratorium- en farmacokinetische onderzoeken. Monsters worden geanalyseerd op humane anti-humane antilichamen, IgG-antilichamen tegen ipilimumab semi-kwantitatieve ELISA-assay en plasmaconcentraties van ipilimumab via kwantitatieve ELISA-assay.
Patiënten worden na 30 dagen gevolgd.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
California
-
San Francisco, California, Verenigde Staten, 94115
- UCSF Medical Center-Mount Zion
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Histologisch bevestigde prostaatkanker
- Uitgezaaide ziekte
Progressieve ziekte na eerdere androgeendeprivatie zoals gedefinieerd door ten minste 1 van de volgende criteria:
- Patiënten met meetbare ziekte moeten een toename van ten minste 20% hebben in de som van de langste diameter van doellaesies OF het verschijnen van 1 of meer nieuwe laesies
Patiënten met een niet-meetbare ziekte moeten een positieve botscan hebben en een prostaatspecifiek antigeen (PSA)-niveau van ten minste 5 ng/ml, dat bij ten minste 2 opeenvolgende gelegenheden is gestegen met een tussenpoos van ten minste 2 weken*
- Minstens 1 PSA-waarde moet minimaal 4 weken na flutamide worden verkregen (6 weken na bicalutamide of nilutamide)
Testosteron niet hoger dan 50 ng/dL
- Patiënten zonder eerdere orchidectomie moeten de therapie met luteïniserend hormoon-releasing hormoon-agonisten voortzetten
- Geen anamnese of radiologisch bewijs van CZS-metastasen
- Prestatiestatus - ECOG 0-2
- Minimaal 12 weken
- Absoluut aantal neutrofielen groter dan 1.500/mm^3
- Aantal bloedplaatjes minimaal 100.000/mm^3
- Hemoglobine minimaal 8 g/dl
- Bilirubine minder dan 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN)
- SGOT en SGPT niet groter dan 2,5 keer ULN
- Creatinine niet meer dan 1,5 keer ULN
- Geen noemenswaardige hart- en vaatziekten
- Geen New York Heart Association klasse III of IV congestief hartfalen
- Geen actieve angina pectoris
- Geen hartinfarct in de afgelopen 6 maanden
- Niet zwanger of verzorgend
- Vruchtbare patiënten moeten effectieve anticonceptie gebruiken vóór, tijdens en gedurende 3 maanden na deelname aan het onderzoek
Geen voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:
- Auto-immuun hemolytische anemie
- Colitis ulcerosa en hemorragische colitis
- Endocriene stoornissen (bijv. Thyroïditis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie van immuunetiologie, auto-immuunhypofysitis/hypopituïtarisme of bijnierinsufficiëntie)
- Sarcoïde granuloom
- Myasthenia gravis
- Polymyositis
- Guillain-Barre-syndroom
- Systemische lupus erythematosus
- Reumatoïde artritis
- Inflammatoire darmziekte
- Geen andere medische of psychiatrische ziekte die deelname aan het onderzoek of het geven van geïnformeerde toestemming zou verhinderen
- Geen andere maligniteit in de afgelopen 5 jaar behalve adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker of stadium I of II kanker momenteel in volledige remissie
- Geen eerdere immunotherapie (bijv. Vaccins of onderzoek)
- Geen andere gelijktijdige koloniestimulerende factoren
- Geen voorafgaande chemotherapie
- Geen gelijktijdige chemotherapie
- Zie Ziektekenmerken
- Minstens 4 weken sinds eerdere systemische corticosteroïden
- Minstens 4 weken sinds andere eerdere hormonale therapie, waaronder megestrol en finasteride
- Geen gelijktijdige systemische therapie met steroïden behalve inhalatie- of topische steroïden
Geen andere gelijktijdige hormonale therapie
- Hormonen die worden toegediend voor niet-ziektegerelateerde aandoeningen (bijvoorbeeld insuline voor diabetes) zijn toegestaan
- Minstens 4 weken sinds eerdere radiotherapie en hersteld
- Meer dan 8 weken geleden sinds eerdere radiofarmaca (bijv. strontiumchloride Sr 89 en samarium Sm 153 lexidronam pentanatrium)
- Voorafgaande bestraling van een symptomatische laesie of een laesie die invaliditeit kan veroorzaken (bijv. onstabiel dijbeen) is toegestaan
- Geen gelijktijdige palliatieve radiotherapie
- Zie Ziektekenmerken
- Minstens 4 weken geleden sinds eerdere kruidenproducten waarvan bekend is dat ze de PSA-waarden verlagen (bijv. PC-SPES of zaagpalmetto)
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Behandeling (monoklonaal antilichaam, koloniestimulerende factoren)
Patiënten krijgen ipilimumab IV gedurende 90 minuten op dag 1 en sargramostim (GM-CSF) SC op dagen 1-14.
De behandeling wordt elke 28 dagen herhaald gedurende 4-6 kuren.
GM-CSF gaat verder dan 4 kuren zonder ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Cohorten van 3-6 patiënten krijgen toenemende doses ipilimumab totdat de MTD is bepaald.
De MTD wordt gedefinieerd als de dosis voorafgaand aan die waarbij 2 van de 3 of 2 van de 6 patiënten dosisbeperkende toxiciteit ervaren.
Bij sommige patiënten worden periodiek bloedmonsters afgenomen voor laboratorium- en farmacokinetische onderzoeken.
Monsters worden geanalyseerd op humane anti-humane antilichamen, IgG-antilichamen tegen ipilimumab semi-kwantitatieve ELISA-assay en plasmaconcentraties van ipilimumab via kwantitatieve ELISA-assay.
|
Correlatieve studies
Correlatieve studies
IV gegeven
Andere namen:
SC gegeven
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
MTD van de combinatie van ipilimumab met GM-CSF die resulteert in < 33% DLT
Tijdsspanne: Doorlopend
|
Gerangschikt volgens de algemene toxiciteitscriteria van het National Cancer Institute (NCI), versie 3.0.
De resultaten zullen worden getabelleerd per dosiscohort en in totaal voor deze proef.
DLT wordt gedefinieerd door een van de volgende factoren die aan de therapie kunnen worden toegeschreven: elke >= graad 4 toxiciteit, elke oculaire toxiciteit die als immuungemedieerd wordt beschouwd en waarvoor systemische steroïden nodig zijn, elke graad 3 toxiciteit die als immuungemedieerd wordt beschouwd en niet onder controle kan worden gebracht met systemische steroïden.
|
Doorlopend
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Adaptieve immuniteit
Tijdsspanne: Baseline, dag 1 en 14 van kuren 1 en 2, dag 1 van kuren 3-6, en dan dag 1 van elke andere kuur tijdens de behandeling
|
Gemeten via perifere bloedafname.
Drie- en vierkleuren immunofluorescentie en flowcytometrische analyse zullen worden gebruikt om het relatieve aantal geactiveerde T-cellen te bepalen.
Specifiek zullen percentages van T-cellen (CD3+, CD4+ of CD8+) die de activeringsmarkers HLA-DR, CD25 en CD69 tot expressie brengen, worden bepaald.
Ook zullen percentages naïeve (CD45RA+) en geheugen (CD45RO+) T-cellen worden bepaald.
|
Baseline, dag 1 en 14 van kuren 1 en 2, dag 1 van kuren 3-6, en dan dag 1 van elke andere kuur tijdens de behandeling
|
|
PSA en/of objectieve respons voor meetbare ziekte
Tijdsspanne: Dag 1
|
Geëvalueerd volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RESIST)-criteria.
De PSA-respons zal worden geëvalueerd volgens de aanbevelingen van de National Cancer Institute PSA Working Group.
Er wordt een betrouwbaarheidsinterval van 95% verstrekt.
|
Dag 1
|
|
Veiligheid van het regime
Tijdsspanne: Doorlopend
|
Gerangschikt volgens de algemene toxiciteitscriteria van NCI, versie 3.0.
|
Doorlopend
|
|
Ontwikkeling van anti-idiotype antilichamen (humane anti-humane antilichamen [HAHA]).
Tijdsspanne: Baseline, vóór elke ipilimumab-infusie en 2 maanden na de laatste infusie van antilichamen
|
Een semi-kwantitatieve ELISA-assay zal worden gebruikt om IgG-antilichamen tegen Ipilimumab in de plasmamonsters te detecteren.
|
Baseline, vóór elke ipilimumab-infusie en 2 maanden na de laatste infusie van antilichamen
|
|
Farmacokinetische (PK) studies
Tijdsspanne: Voorafgaand aan en 60 minuten na alle infusies en 1 en 2 maanden na de laatste ipilimumab-infusie
|
Bepaald met behulp van een kwantitatieve ELISA.
|
Voorafgaand aan en 60 minuten na alle infusies en 1 en 2 maanden na de laatste ipilimumab-infusie
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Eric J Small, UCSF Medical Center-Mount Zion
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Cham J, Zhang L, Kwek S, Paciorek A, He T, Fong G, Oh DY, Fong L. Combination immunotherapy induces distinct T-cell repertoire responses when administered to patients with different malignancies. J Immunother Cancer. 2020 May;8(1):e000368. doi: 10.1136/jitc-2019-000368.
- Kavanagh B, O'Brien S, Lee D, Hou Y, Weinberg V, Rini B, Allison JP, Small EJ, Fong L. CTLA4 blockade expands FoxP3+ regulatory and activated effector CD4+ T cells in a dose-dependent fashion. Blood. 2008 Aug 15;112(4):1175-83. doi: 10.1182/blood-2007-11-125435. Epub 2008 Jun 3.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata
- Urogenitale neoplasmata
- Neoplasmata per site
- Genitale neoplasmata, mannelijk
- Prostaat Ziekten
- Prostaatneoplasmata
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Antineoplastische middelen
- Immunologische factoren
- Antineoplastische middelen, immunologisch
- Immuun Checkpoint-remmers
- Ipilimumab
- Sargramostim
Andere studie-ID-nummers
- NCI-2009-00036 (Register-ID: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- 6032 (CTEP)
- UCSF-02558
- CDR0000309054
- NCI-6032
- 02558 (Andere identificatie: UCSF Medical Center-Mount Zion)
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .