Ipilimumab och Sargramostim vid behandling av patienter med metastaserad prostatacancer
En fas I-studie av upprepad dosering av anti-CTLA-4-antikropp (Ipilimumab) i kombination med GM-CSF hos patienter med metastaserad, androgenoberoende prostatacancer
Studieöversikt
Status
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
PRIMÄRA MÅL:
I. Bestäm den maximalt tolererade dosen av anti-cytotoxisk T-lymfocyt-associerad monoklonal antigen-4 antikropp (MDX-010) (ipilimumab) administrerad med sargramostim (GM-CSF) till patienter med metastaserad androgenoberoende prostatacancer. (Fas I) II. Bestäm säkerheten för denna behandling hos dessa patienter. (Fas I) III. Utvärdera effekten mätt som minskning av PSA i samband med att kombinera GM-CSF med CTLA-4-blockad med ipilimumab i en dos på 3 mg/kg givet månadsvis x 6 doser (d1 av kurs 1-6). (Kohortexpansion)
SEKUNDÄRA MÅL:
I. Bestäm T-cellsimmuniteten och T-cellssvaret hos patienter som behandlas med denna regim. (Fas I) II. Bestäm farmakokinetiken för MDX-010 hos dessa patienter. (Fas I) III. Bestäm det prostataspecifika antigenet och/eller objektiva svaren hos patienter som behandlas med denna regim. (Fas I) IV. Bestäm procentandelen aktiverade, naiva och minnes-T-celler. (Kohortexpansion) V. Bestäm mätningen av T-cellssvar för att beskriva epitoper från prostataantigener inklusive PSA, PSMA och PAP. (Kohortexpansion) VI. Kvantifiera T-cellssvar på antigener hos patienter med relevant HLA-allel med hjälp av HLA*0201-tetramerer. (Kohortexpansion) VII. Utvärdera toxiciteten av denna regim hos dessa patienter. (Kohortexpansion) VIII. Bestäm den initiala effekten mätt som minskning av PSA associerad med att kombinera GM-CSF med CTLA-4-blockad med ipilimumab i en dos på 3 mg/kg givet månadsvis x 6 doser (d1 av kurs 1-6). (Kohortexpansion) IX. Bestäm objektivt svar genom mätbara sjukdomsförändringar efter behandlingen med hjälp av RECIST-kriterier. (Kohortexpansion)
DISPLAY: Detta är en multicenter, dosökningsstudie av ipilimumab.
Patienterna får ipilimumab intravenöst (IV) under 90 minuter dag 1 och sargramostim (GM-CSF) subkutant (SC) dag 1-14. Behandlingen upprepas var 28:e dag i 4-6 kurer. GM-CSF fortsätter efter 4 kurser i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Kohorter om 3-6 patienter får eskalerande doser av ipilimumab tills den maximala tolererade dosen (MTD) har bestämts. MTD definieras som den dos som föregår den vid vilken 2 av 3 eller 2 av 6 patienter upplever dosbegränsande toxicitet. Vissa patienter genomgår regelbundet blodprovtagning för laboratorie- och farmakokinetiska studier. Prover analyseras för humana anti-humana antikroppar, IgG-antikroppar mot ipilimumab semikvantitativ ELISA-analys och plasmakoncentrationer av ipilimumab via kvantitativ ELISA-analys.
Patienterna följs efter 30 dagar.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
California
-
San Francisco, California, Förenta staterna, 94115
- UCSF Medical Center-Mount Zion
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Histologiskt bekräftad prostatacancer
- Metastaserande sjukdom
Progressiv sjukdom efter tidigare androgenbrist enligt definitionen av minst ett av följande kriterier:
- Patienter med mätbar sjukdom måste ha en ökning med minst 20 % av summan av den längsta diametern av mållesioner ELLER uppkomsten av 1 eller flera nya lesioner
Patienter med icke-mätbar sjukdom måste ha en positiv benskanning och en prostataspecifik antigennivå (PSA) på minst 5 ng/ml, som har stigit vid minst 2 på varandra följande tillfällen med minst 2 veckors mellanrum*
- Minst 1 PSA-nivå måste uppnås minst 4 veckor efter flutamid (6 veckor efter bicalutamid eller nilutamid)
Testosteron högst 50 ng/dL
- Patienter utan tidigare orkiektomi måste fortsätta behandlingen med luteiniserande hormonfrisättande hormonagonist
- Ingen historia eller radiologiska bevis för CNS-metastaser
- Prestandastatus - ECOG 0-2
- Minst 12 veckor
- Absolut neutrofilantal större än 1 500/mm^3
- Trombocytantal minst 100 000/mm^3
- Hemoglobin minst 8 g/dL
- Bilirubin mindre än 1,5 gånger övre normalgräns (ULN)
- SGOT och SGPT inte högre än 2,5 gånger ULN
- Kreatinin inte högre än 1,5 gånger ULN
- Ingen signifikant hjärt-kärlsjukdom
- Ingen New York Heart Association klass III eller IV kronisk hjärtsvikt
- Ingen aktiv angina pectoris
- Ingen hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna
- Inte gravid eller ammande
- Fertila patienter måste använda effektiv preventivmetod före, under och i 3 månader efter deltagande i studien
Ingen historia av autoimmun sjukdom inklusive, men inte begränsat till, något av följande:
- Autoimmun hemolytisk anemi
- Ulcerös och hemorragisk kolit
- Endokrina störningar (t.ex. tyreoidit, hypertyreos, hypotyreos av immun etiologi, autoimmun hypofysit/hypopituitarism eller binjurebarksvikt)
- Sarcoid granulom
- Myasthenia gravis
- Polymyosit
- Guillain-Barre syndrom
- Systemisk lupus erythematosus
- Reumatism
- Inflammatorisk tarmsjukdom
- Ingen annan medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som skulle hindra studiedeltagande eller ge informerat samtycke
- Ingen annan malignitet under de senaste 5 åren förutom adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer eller cancer i stadium I eller II för närvarande i fullständig remission
- Ingen tidigare immunterapi (t.ex. vacciner eller undersökningar)
- Inga andra samtidiga kolonistimulerande faktorer
- Ingen tidigare kemoterapi
- Ingen samtidig kemoterapi
- Se Sjukdomsegenskaper
- Minst 4 veckor sedan tidigare systemiska kortikosteroider
- Minst 4 veckor sedan annan tidigare hormonbehandling, inklusive megestrol och finasterid
- Ingen samtidig systemisk steroidbehandling förutom inhalerade eller topikala steroider
Ingen annan samtidig hormonbehandling
- Hormoner som administreras för icke-sjukdomsrelaterade tillstånd (t.ex. insulin för diabetes) tillåtna
- Minst 4 veckor sedan tidigare strålbehandling och återställd
- Mer än 8 veckor sedan tidigare radiofarmaka (t.ex. strontiumklorid Sr 89 och samarium Sm 153 lexidronam pentasodium)
- Tidigare bestrålning av en symtomatisk lesion eller en som kan orsaka funktionshinder (t.ex. instabil lårben) tillåts
- Ingen samtidig palliativ strålbehandling
- Se Sjukdomsegenskaper
- Minst 4 veckor sedan tidigare örtprodukter kända för att minska PSA-nivåerna (t.ex. PC-SPES eller sågpalmetto)
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Behandling (monoklonal antikropp, kolonistimulerande faktorer)
Patienterna får ipilimumab IV under 90 minuter dag 1 och sargramostim (GM-CSF) SC dag 1-14.
Behandlingen upprepas var 28:e dag i 4-6 kurer.
GM-CSF fortsätter efter 4 kurser i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.
Kohorter om 3-6 patienter får eskalerande doser av ipilimumab tills MTD bestäms.
MTD definieras som den dos som föregår den vid vilken 2 av 3 eller 2 av 6 patienter upplever dosbegränsande toxicitet.
Vissa patienter genomgår regelbundet blodprovtagning för laboratorie- och farmakokinetiska studier.
Prover analyseras för humana anti-humana antikroppar, IgG-antikroppar mot ipilimumab semikvantitativ ELISA-analys och plasmakoncentrationer av ipilimumab via kvantitativ ELISA-analys.
|
Korrelativa studier
Korrelativa studier
Givet IV
Andra namn:
Givet SC
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
MTD för kombinationen av ipilimumab med GM-CSF som resulterar i < 33 % DLT
Tidsram: Kontinuerligt
|
Betygsatt enligt National Cancer Institute (NCI) gemensamma toxicitetskriterier, version 3.0.
Resultaten kommer att tabelleras per doskohort och övergripande för denna studie.
DLT definieras av något av följande som kan hänföras till terapi: all >= grad 4 toxicitet, all okulär toxicitet som anses immunförmedlad och som kräver systemiska steroider, alla grad 3 toxicitet som anses immunmedierad som inte kan kontrolleras med systemiska steroider.
|
Kontinuerligt
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Adaptiv immunitet
Tidsram: Baslinje, dag 1 och 14 av kurs 1 och 2, dag 1 av kurs 3-6, och sedan dag 1 i varannan kurs under hela behandlingen
|
Mäts genom perifer bloduppsamling.
Tre- och fyrfärgsimmunfluorescens och flödescytometrisk analys kommer att användas för att bestämma relativa antal aktiverade T-celler.
Specifikt kommer procentandelar av T-celler (CD3+, CD4+ eller CD8+) som uttrycker aktiveringsmarkörerna HLA-DR, CD25 och CD69 att bestämmas.
Dessutom kommer procentandelen av naiva (CD45RA+) och minne (CD45RO+) T-celler att bestämmas.
|
Baslinje, dag 1 och 14 av kurs 1 och 2, dag 1 av kurs 3-6, och sedan dag 1 i varannan kurs under hela behandlingen
|
|
PSA och/eller objektiv respons för mätbar sjukdom
Tidsram: Dag 1
|
Utvärderad enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RESIST) kriterier.
PSA Response kommer att utvärderas enligt rekommendationerna från National Cancer Institute PSA Working Group.
95 % konfidensintervall tillhandahålls.
|
Dag 1
|
|
Regimens säkerhet
Tidsram: Kontinuerligt
|
Graderad enligt NCI:s gemensamma toxicitetskriterier, version 3.0.
|
Kontinuerligt
|
|
Anti-idiotyp antikropp (human anti-human antikroppar [HAHA]) utveckling
Tidsram: Baslinje, före varje ipilimumab-infusion och 2 månader efter den sista infusionen av antikropp
|
En semikvantitativ ELISA-analys kommer att användas för att detektera IgG-antikroppar mot Ipilimumab i plasmaproverna.
|
Baslinje, före varje ipilimumab-infusion och 2 månader efter den sista infusionen av antikropp
|
|
Farmakokinetiska (PK) studier
Tidsram: Före och 60 minuter efter alla infusioner och 1 och 2 månader efter den sista ipilimumab-infusionen
|
Bestämd med hjälp av en kvantitativ ELISA.
|
Före och 60 minuter efter alla infusioner och 1 och 2 månader efter den sista ipilimumab-infusionen
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Eric J Small, UCSF Medical Center-Mount Zion
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Cham J, Zhang L, Kwek S, Paciorek A, He T, Fong G, Oh DY, Fong L. Combination immunotherapy induces distinct T-cell repertoire responses when administered to patients with different malignancies. J Immunother Cancer. 2020 May;8(1):e000368. doi: 10.1136/jitc-2019-000368.
- Kavanagh B, O'Brien S, Lee D, Hou Y, Weinberg V, Rini B, Allison JP, Small EJ, Fong L. CTLA4 blockade expands FoxP3+ regulatory and activated effector CD4+ T cells in a dose-dependent fashion. Blood. 2008 Aug 15;112(4):1175-83. doi: 10.1182/blood-2007-11-125435. Epub 2008 Jun 3.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Neoplasmer
- Urogenitala neoplasmer
- Neoplasmer efter plats
- Genitala neoplasmer, manliga
- Prostatasjukdomar
- Prostatiska neoplasmer
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Antineoplastiska medel
- Immunologiska faktorer
- Antineoplastiska medel, immunologiska
- Immune Checkpoint-hämmare
- Ipilimumab
- Sargramostim
Andra studie-ID-nummer
- NCI-2009-00036 (Registeridentifierare: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- 6032 (CTEP)
- UCSF-02558
- CDR0000309054
- NCI-6032
- 02558 (Annan identifierare: UCSF Medical Center-Mount Zion)
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .