Effekter av Keppra på tenkning, følelser og balanse hos eldre friske frivillige

III. INTRODUKSJON:

Bakgrunn Antiepileptika og kognitiv dysfunksjon Epilepsi er den vanligste svekkende nevrologiske lidelsen, med en prevalens på ca. 6/1000 i den generelle befolkningen (Hauser og Hesdorffer, 1990). Sammen med de invalidiserende psykososiale og fysiske ulempene som følger med epilepsi, rapporteres det ofte om medisiner (Gilliam F et al. 1997). Flertallet av uønskede hendelser knyttet til medisiner gjelder kognisjon (Baker GA et al. 1997).

En rekke faktorer bidrar til kognitiv dysfunksjon hos personer med epilepsi, en av disse er behandling med antiepileptika (AED). Effekten av AED-er ser ut til å vise et doseavhengig forhold til kognitiv funksjon. Enda mer slående negative effekter på kognisjon er funnet som et resultat av AED-polyterapi. Evaluering av de kognitive effektene av hjertestarter hos pasienter med epilepsi kan lett forvirres av anfallseffekter, underliggende cerebral skade, genetiske faktorer, og kroniske konsekvenser av å leve med anfall. For å begrense de forvirrende kognitive effektene av epilepsi, har etterforskere undersøkt de kognitive effektene av AED hos friske frivillige. Meador et al. (1995) har presentert data som viser milde uheldige effekter av tre vanlige førstelinje-AED-er i en gruppe unge friske voksne som bruker en randomisert, dobbeltblind, ufullstendig blokk-crossover-design. Mer enn halvparten av de nevrokognitive avhengige variablene viste AED-effekter sammenlignet med ikke-medikamentelle baselines. Studier av nyere legemidler har vist variabel svekkelse med gabapentin og lamotrigin som viser mindre svekkelse sammenlignet med de eldre førstelinjemedikamentene og topiramat.

Epilepsi hos eldre Forekomsten av epilepsi øker etter hvert som alderen går over 50. Faktisk er det en to- til tredobling over 75-årsalderen sammenlignet med enhver annen aldersgruppe (Ramsay et al. 2004). Denne spesielle populasjonen har økt risiko for utvikling av uønskede hendelser relatert til AED-behandling, da de sannsynligvis har flere medisinske tilstander, tar mange samtidige medisiner, har forskjellige metabolske egenskaper og er mer sannsynlig å lide av nevrologiske tilstander som hjerneslag og demens. . Eldre er mer utsatt for kognitiv svikt av AED-er. Det er imidlertid lite kjent om faktorer som påvirker helserelatert livskvalitet hos eldre voksne med epilepsi (Martin et al., 2003)6. Alle eldre hjertestartere har klare farmakokinetiske ulemper da de metaboliseres i leveren med mange kjente legemiddelinteraksjoner.

Levetiractam Levetiracetam ble godkjent av FDA i 1999 for behandling av epilepsi. Levetiracetam ble vist å være en effektiv farmakologisk behandling for refraktære partielle anfall i en rekke store multisenter kliniske studier (French, et al., 2001; Cramer et al., 2003; Morrell et al., 2003). Den farmakokinetiske profilen til levetiracetam har spesielle fordeler i forhold til andre antiepileptika. Farmakologiske fordeler inkluderer lav proteinbinding, renal clearance og fravær av legemiddelinteraksjoner (Perucca og Johannessen, 2003.).

For den eldre pasienten med epilepsi vil levetiracetam sannsynligvis tilby et utmerket alternativ til andre hjertestarter som er kjent for å samhandle med andre medisiner. Levetiracetam har virket gunstig hos voksne med epilepsi (Ben-Menachem & Gilland, 2003; Morrell et al., 2003). Effekten av levetiracetam er påvist for epilepsi hos eldre voksne (Cramer et al. 2003; Kraemer & Edrich, 2001).

Klinisk erfaring tyder på at Levetiracetam er et godt tolerert medikament med minimal kognitiv eller beroligende effekt. Levetiracetam er en strukturell analog av piracetam, et stoff som brukes som et nootropisk (kognitivt forsterkende) middel i Europa. Imidlertid viste en nylig placebokontrollert studie av tilleggsbehandling med levetiracetam for intraktable komplekse partielle anfall flere CNS-bivirkninger som er mer vanlige enn placebo, inkludert søvnighet, asteni og svimmelhet (Morrell et al., 2003). Forekomsten av disse spesifikke kognitive bivirkningene var relativt beskjedne fra én til syv prosent i forhold til placebo. Data som beskriver den kognitive og humørprofilen til levetiracetam hos friske eldre voksne er begrenset. Kraemer og Edrich (2003) fant ingen forskjeller i forekomsten av hendelser i sentralnervesystemet mellom eldre pasienter og yngre voksne i en stor klinisk studie. På samme måte fant KEEPER-studien ingen forskjell i frekvens av bivirkninger til levetiracetam hos yngre verser voksne over 65 år (fra 65 til >85). KEEPER-studien var en fase IV-studie som har begrenset tolkbarhet da den var åpen (Ferrendelli et al., 2003). Klinisk erfaring har vært konsekvent når det gjelder å vise god toleranse hos eldre (French 2001; Cramer et al 2003a; Ferrendelli et al, 2003; Pryor og Ramsay, 2003; Ramsay et al, 2003; Werz et al 2003 et al; Alsaadi et al. 2004). Imidlertid har de nevrokognitive og humørmessige effektene av levetiracetam hos eldre voksne ennå ikke blitt dokumentert i veldesignede studier for å spesifikt adressere dette problemet.

Studier har vist lignende anfallsfrie rater for andre generasjons AED-er, med hovedforskjellen deres bivirkningsprofil. Evidert basert medisin krever data for å støtte reseptbelagte praksiser, og vi antar at dagens data vil gi støtte for bruk av levetiracetam hos eldre voksne med epilepsi. Vi spår ingen signifikante effekter av studiemedisinen på kognisjon.

IV. STUDIEMÅL OG ENDEPUNKTER Mål Hovedmålet med denne studien er å sammenligne effekten av levetiracetam med placebo på nevropsykologisk funksjon og humørfunksjon hos eldre friske frivillige.

Studie endepunkter

• Nevropsykologiske evalueringer av kognitiv funksjon, atferdsreaksjoner, tale og humør (se vedlegg 1)
• Tidlig seponering på grunn av uønskede hendelser V. STUDIEDESIGN Generell beskrivelse Dette er en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, crossover-studie av levetiracetam hos friske eldre voksne. Studien er delt inn i 6 faser, som vil foregå over totalt 14 uker: Skjerm (-2 uker), randomisering (0 uker), første legemiddelbehandlingsperiode (4 uker), utvasking (2 uker), andre legemiddelbehandlingsperiode (4 uker), og etterbehandling (2 uker) (vedlegg 2). Hver medikamentbehandlingsperiode er videre delt inn i titrerings-, vedlikeholds- og nedtrappingsfasene. Etter screening vil forsøkspersoner bli randomisert (1:1) for å motta enten levetiracetam eller placebo den første legemiddelbehandlingsperioden. Etter fullføring av denne fasen og den påfølgende utvaskingen, vil forsøkspersonene motta den alternative behandlingen i den andre legemiddelbehandlingsperioden.

Nevropsykologisk testing vil bli utført ved screening, baseline og i hver vedlikeholdsfase. Hver nevropsykologisk testing innebærer omtrent to timer med penn- og papirtesting. En fullstendig liste over tester er gitt i vedlegg 1.

Påmelding vil skje ved University Hospitals of Cleveland, Department of Neurology.

Studie Populasjonsinkluderingskriterier

Et emne vil være kvalifisert for inkludering i denne studien bare hvis alle de følgende kriteriene gjelder. Et emne må:

1. Gi en kopi av deres medisinske journaler fra en primærlege for det siste året for å hjelpe til med å fastslå pasientens nåværende helsestatus. Studielegen vil gjennomgå PCP-journalene for å sikre at deltakerne oppfyller studiens inklusjons-/eksklusjonskriterier.
2. Vær en sunn voksen alder 65 til 80 år gammel. Friske personer er definert som individer som er fri for betydelig hjerte-, lunge-, gastrointestinal, lever-, nyre-, hematologisk, nevrologisk og psykiatrisk sykdom som bestemt av anamnese og fysisk undersøkelse.
3. Vær, etter etterforskerens mening, kompatibel, i stand til å følge etterforskerens instruksjoner og besøk klinikken i henhold til tidsplanen, samarbeidsvillig og pålitelig.
4. Forsøkspersonene må skåre innenfor -1,0 standardavvik fra gjennomsnittlig ytelse til friske individer på de nevropsykologiske testene på skjermen (uke -2). Fagene skal ha leseekvivalens på 8. trinn. Deltakere må også ha en MMSE-score på 28. (Bravo & Herbert, 1997; Crum et al., 1993). Til slutt må deltakerne score 45 eller bedre på Berg Balance Test ved screening (uke -2) for å bli inkludert i studien.
5. Signer et informert samtykke.
6. For deltakere som bor alene, oppgi navn og nummer på minst én venn eller et familiemedlem som studiepersonell kan kontakte i det usannsynlige tilfellet at studiepersonell ikke er i stand til å kontakte pasienten på telefon siste 48 timer av en planlagt telefonkontakttid som ikke var planlagt.

Eksklusjonskriterier

Et emne vil ikke være kvalifisert for inkludering i denne studien hvis noen av følgende kriterier gjelder. Et emne må ikke:

1. Har en historie med alle typer epilepsi.
2. Ta noen samtidige medisiner som er eller andre samtidige medisiner som kan endre kognitiv funksjon eller humør.
3. Har en nåværende eller tidligere historie med narkotika- eller alkoholmisbruk eller avhengighet. Ta en positiv urintoksikologisk test på skjermen.
4. Har en historie og klinisk funn av en progressiv encefalopati inkludert CNS-svulster av alle typer.
5. Har en alvorlig sykdom den siste måneden som kan forvirre tolkningen av studieresultatene.
6. Gå på antikoagulasjon med warfarin.
7. Har opplevd en tidligere bivirkning eller overfølsomhet overfor enten studiemedisin eller relaterte forbindelser.
8. Delta for øyeblikket i en annen klinisk studie der forsøkspersonen vil bli eksponert for et undersøkelsesmiddel eller et ikke-etterforskningsmessig legemiddel eller utstyr.

Prosedyrer som skal utføres og besøksplan. Screeningklinikkbesøk 1 (besøk 1, uke -2): På skjermen vil deltakende forsøkspersoner signere informert samtykke. Forsøkspersonene vil gjennomgå eksamen for å avgjøre om de kvalifiserer for deltakelse i studien. Undersøkelsen vil inkludere en fullstendig fysisk og nevrologisk undersøkelse, vitale tegn, nevropsykologisk vurdering, MMSE og Berg Balance Test. Nevropsykologisk vurdering vil kreve ca. 2 timer med penn- og papirtesting. Deltakerne må score innenfor -1,0 SD av gjennomsnittlig ytelse for jevnaldrende med alders- og utdanningsmatch på hver nevropsykologisk test. Deltakere må heller ikke presentere på den fysiske eller nevrologiske undersøkelsen med noen eksklusjonskriterier. Deltakere som oppfyller screeningskriteriene vil bli invitert tilbake til baseline-besøket (uke 0). Forsøkspersonene vil bli bedt om å ta med seg ved baseline-besøket sine medisinske journaler fra sin primærlege, og signerte utgivelser for sine medisinske journaler vil bli innhentet.

Randomisering (uke 0): Forsøkspersonene vil bli randomisert til å motta enten levetiracetam eller placebo.

Baseline - Klinikkbesøk 2 (besøk 2, uke 1): sykehistorie, omfattende fysisk og nevrologisk undersøkelse, vitale tegn. Nevropsykologisk utredning vil bli gjennomført. Dette innebærer testing av penn og papir over omtrent to timer. Laboratorieevaluering vil bli utført inkludert fullstendig blodtelling, grunnleggende metabolsk undersøkelse inkludert kreatinin, leverfunksjon, koagulasjonsparametere og urintoksikologisk screening.

Studielegemidler og doseringer KEPPRA (levetiracetam) 500 mg tabletter med skåreskiver vil bli levert med matchende placebotabletter. Doseringen av levetiracetam vil være ca. 1000 mg per dag for å være i samsvar med klinisk erfaring med eldre.

Titrering Under titreringsfasen av hver legemiddelbehandlingsperiode vil doser av levetiracetam (eller placebo) startes med 250 mg to ganger daglig (500 mg total daglig dose) og økes over en periode på to uker til en målvedlikeholdsdose på 1000 mg/ dag i delt dose, i henhold til doseringsskjemaet som er skissert i tabellen som følger (vedlegg 2). Når målvedlikeholdsdosen er oppnådd, vil forsøkspersonene få denne dosen i én uke i vedlikeholdsfasen. Etter vedlikeholdsfasen vil studiemedisinen trappes ned over en periode på én uke og holdes unna medikamentet i én uke (uke 6 til 7) (utvaskingsperiode). Den andre behandlingsperioden starter da (6 uker).

Klinikkbesøk 3 (uke 5) vil finne sted ved slutten av legemiddelvedlikeholdsfasen av den første legemiddelbehandlingsperioden og inkluderer nevrologisk undersøkelse, vitale tegn og blodprøvetaking for legemiddelserumkonsentrasjon som krever ca. 60 minutter. Besøk 2 vil også inkludere nevropsykologisk testing som tar omtrent to timer.

Klinikkbesøk 4 (uke 7 - baseline 2) vil finne sted ved slutten av den første utvaskingen av medikamentet og vil involvere en nevrologisk og fysisk undersøkelse som tar ca. 45-60 minutter. Fagene vil fullføre nevropsykologisk vurdering. Deltakerne vil deretter starte den andre behandlingsfasen.

Klinikkbesøk 5 (uke 11) vil finne sted ved slutten av legemiddelvedlikeholdsfasen av den andre legemiddelbehandlingsperioden og vil også inkludere nevrologisk undersøkelse, vitale tegn og blodprøvetaking for legemiddelserumkonsentrasjon som tar ca. 60 minutter. Besøk 5 vil også inkludere nevropsykologisk testing som tar omtrent to timer.

Klinikkbesøk 6 (Siste besøk, uke 13): vil skje etter utvasking av det andre legemidlet og vil igjen involvere omfattende fysisk og nevrologisk undersøkelse som tar 45 til 60 minutter.

Telefonsamtaler vil bli foretatt uke 2, 3, 4, 6, 8, 9 og 12 for å sjekke medisinbruk og bivirkninger for studiedeltakere som har en ektefelle eller omsorgsperson hjemme. Deltakere som rapporterer at de bor alene vil bli oppringt 3 ganger ukentlig i løpet av studieperioden (f.eks. mandag, onsdag, fredag).

VII. DATAANALYSE

En kraftanalyse ble utført for å bestemme den minste prøvestørrelsen som er nødvendig for å oppdage endringer i nevropsykologiske testresultater med en formel for gjentatte mål av kontinuerlige data:

Selv om standardavviket innen faget (standardavviket for gjentatte observasjoner hos samme individ) er ukjent for studier med levetiracetam, antyder data fra lignende forskning med antiepileptiske medisiner og publiserte normative data for disse testene at standardavviket innen faget varierer fra en standardisert 0,1 til 0,6 enheter. En minimumsstyrke på 0,80 (En minste påvisbar forskjell i poengsum for nevropsykologiske tester ble satt til 0,5 enheter (et halvt standardavvik i endring for en nevropsykologisk testscore). Et standardisert mål på gjennomsnittlig forskjell ble valgt ettersom råskårene til nevropsykologiske instrumenter varierer, og ved å konvertere råskårene til standardskårene kan alle testskårene sammenlignes med en felles beregning. Basert på en tosidet signifikans på 0,05, er minimum N som trengs 18 forsøkspersoner. Med 20 deltakere, forutsatt et standardavvik innen faget på 0,5 enheter, vil den minste detekterbare forskjellen være 0,467 standardavviksenheter (litt mindre enn en ½ standardavvik for endring). Det skal bemerkes at for flere nevropsykologiske tester er endringen innenfor emnet mindre enn 0,2 SD-enheter. Med en mindre innenfor fag-SD, og ​​ved bruk av samme parametere ovenfor, gir N = 20 en minimum detekterbar forskjell på 0,187 standardavviksenheter (liten effektstørrelse). Endringen i nevropsykologiske mål funnet i andre antiepileptiske medisiner (f.eks. karbamazepin og topiramat) har vært fra 0,2 til 2,5 enheter (f.eks. Meador et al., 2001).

For å oppnå 20 fullførte emner, viser erfaring fra tidligere studier 50 % frafall. Derfor må omtrent 40 personer registreres for å oppnå de 20 fullførte deltakerne for denne studien.

Analyser vil bli utført på både intent-to-treat og per-protokoll. Ethvert individ som er verdifullt for sikkerhetsanalysen som også har nevropsykologiske data fra baseline og slutten av medikamentbehandlingsperioden tilgjengelig for hver av de to legemiddelperiodene, vil bli evaluert for intent-to-treat-analyser av parametrene av interesse. Humør og nevropsykologiske data vil gjennomgå variansanalyse (MANOVA) som er passende for en to-perioders crossover-studie. Alternative skjemaer vil bli brukt når de er tilgjengelige. For å kompensere for praksiseffekter og evaluere for målefeil, vil baseline bli definert som gjennomsnittet av evalueringene som er utført ved baseline før behandling og perioden etter behandling (uke 12).18 Forsøkspersoner som avbryter for tidlig vil bli testet to uker etter uttak. . Dette vil bli vurdert som etterbehandlingsperioden for disse fagene.

VIII. Risikoer og fordeler Det er ingen fordeler ved å delta i denne studien. I de pivotale studiene avbrøt 15 % som fikk Levetiracetam studien sammenlignet med 11,6 % som fikk placebo. Levetiracetam har bare rapportert ikke-alvorlige, reversible bivirkninger. Den vanligste signifikante bivirkningen av levetiracetam er somnolens (dvs. sløvhet), asteni, infeksjon, svimmelhet og ustø gange. Mindre vanlige bivirkninger inkluderer tenkeabnormiteter, hukommelsesproblemer, angst, depresjon, agitasjon, svimmelhet og parestesier. I sjeldne tilfeller har levetiracetam vært assosiert med psykotiske forstyrrelser som forsvant etter at behandlingen ble seponert (0,7 %). Bivirkningsprofilen til levetiracetam er generelt mindre enn for andre medisiner som lamotrigin, topiramat, fenytoin, karbamazepin og baktrim. All studiemedisin bør seponeres ved første tegn på hallusinasjoner.

VIII. Kompensasjon. Forsøkspersonene vil bli kompensert for deres tid og ulempe. Refusjon forutsetter at et emne investerer ca. 14 timer i løpet av de tre månedene studiet varer uten reisetid. Dette er et betydelig krav da vi forventer at de fleste frivillige er lønnet ansatt. De skal også gjennomgå tre blodprøver og ha ulempen med å ta medisiner i nesten to måneder. Kompensasjonen vil bli forholdsmessig til mengden av testingen som er fullført: $50 for screeningbesøk, $200 for å fullføre besøk 3 (første behandlingsarm), $275 gis ved besøk 5 for å fullføre studien. Maksimal refusjon er $525. Betaling vil bli gjort ved slutten av deltakelsen i studien. Basert på at faget melder seg frivillig 14 timer av tiden sin, ikke inkludert reisetid, tilsvarer dette $37,50 per time. Denne refusjonsraten for deltakelse er lik refusjonsraten for lignende studier utført ved denne institusjonen, og gjenspeiles også ved andre lignende akademiske medisinske sentre.

IX. Frivillige rekruttering og konfidensialitet. Annonser i form av flyers (vedlegg 3) vil bli distribuert rundt på Universitetssykehuset og Case Western Reserve University og i sykehusets ukeblad "Monday Morning". Frivillige møter ingen skade på karakterer, stillingsstatus, forfremmelse eller evaluering ved å delta eller ved å trekke seg. Personer innenfor nevrologisk avdeling vil bli ekskludert. Informasjon vil være konfidensiell.

X. REFERANSER

1. Alsaadi, TM, Koopman, S, Apperson, M, Farias, S. Levetiracetam monoterapi for eldre pasienter med epilepsi. Anfall 2004;13(1):58-60.
2. Baker GA, Jacoby A, Buck D, Stalgis, C, Monnet, D. Livskvalitet for mennesker med epilepsi: en europeisk studie. Epilepsi 1997; 38:353-362.
3. Ben-Menachem E., & Gilland E. Effekt og tolerabilitet av levetiracetam under 1-års oppfølging hos pasienter med refraktær epilepsi. Anfall 2003; 61:704-706.
4. Bravo G, & Herbert R. Alders- og utdanningsspesifikke referanseverdier for Mini-mental and Modified Mini-Mental State Examination avledet fra en ikke-dement eldre befolkning. Intr J Geriatrisk Psykiatri 1997;12:1008-1018.
5. Cramer, JA, Leppik, IE, De Rue, K., Edrich, P., & Kraemer, G. Tolerabilitet av levetiracetam hos eldre pasienter med CNS-lidelser. Epilepsiforskning 2003(a); 56:135-145.
6. Cramer JA., Katrie DR., Devinsky O., Edrich P., Trimble MR. En systematisk gjennomgang av atferdseffektene i levetiracetam hos voksne med epilepsi, kognitive forstyrrelser eller en angstlidelse under kliniske studier. Epilepsi Behav 2003(b); 4:124-132. French J., Edrich P., Cramer JA. (En systematisk gjennomgang av sikkerhetsprofilen til levetiracetam: Et nytt antiepileptika. Epilepsy Res 2001; 47; 77-90.
7. Crum RM, Anthony JC, Bassett SS, Folstein MF. Befolkningsbaserte normer for Mini-Mental State Eksamen etter alder og utdanningsnivå. Journal of the American Medical Association 1993, 269: 2389.
8. Ferrendelli J., French J., Leppik I., Morrell M., Herbeuval A., Han J., et al. Bruk av levetiracetam hos en populasjon av pasienter i alderen 65 år og eldre: En undergruppeanalyse av KEEPERTM-studien. Epilepsi Behav 2003;4:702-709.

9. Hauser, W.A. og Hesdorffer, DC Epilepsi: Frekvens, årsaker og konsekvenser.

   New York: Demos Publications, 1990; 1-51.

10. Kraemer G., Edrich P. Levetiracetam hos eldre pasienter med epilspsi [abstrakt]. Epilepsia 2001;42(Suppl 7):142-3.
11. Martin R., Vogtle L., Gilliam F. og Faught E. Helserelatert livskvalitet hos eldre voksne med epilepsi: hva vi vet fra randomiserte kliniske studier og forslag til fremtidig forskning. Epilepsy and Behavior 2003, 4:626-634.
12. Meador, K.J., Loring, D.W., Moore E.E., Thompson, W.A., Nichols, M.E., Oberzan, R.E., Durkin, M.W., Gallagher, B.B. og King D.W. Sammenlignende kognitive effekter av fenobarbital, fenytoin og valproat hos friske voksne. Neurology 1995; 45:1494-1499.
13. Meador, KJ, Loring, DW, Ray, PG, Murro, AM, King, DW, Perrine, KR, Vazquez, BR, Kiobasa, T. Differensielle kognitive og atferdsmessige effekter av karbamazepin og lamotrigin. Neurology 2001;56: 1177-1182.
14. Meador, KJ., Loring, DW., Werz, MA., Ray, PG., Schoenberg, MR., Ogrocki, P., & Kaul-Gupta, R. Opplevd preferanse for lamotrigin eller topiramat: Korrelasjon med selvrapporteringsbeholdninger og nevropsykologisk testing. Plakat presentert på det 56. årsmøtet til American Academy of Neurology, San Francisco, CA, april 2004.
15. Morrell M., Leppik I., French J., Ferrendelli J., Han J., Magnus L. KEEPERTM-studien: Levetiracetam tilleggsbehandling av partielle anfall i en åpen fellesskapsbasert studie [publisert rettelse vises i Epilepsy Res 2003; 56:209-210. Epilepsy Res 2003;54:153-61.
16. Perucca E og Johannessen SI. De ideelle farmakokinetiske egenskapene til et antiepileptika: hvor nær kommer Levetiracetam? Epileptiske lidelser 2003, 5(suppl1):S17-S26.
17. Pryor FM, Ramsay RE, Keppra monoterapi hos eldre og ved primær generalisert epilepsi. 2003;44 suppl. 9:270.
18. Ramsay et al. Evaluering av epilepsi hos eldre forsøkspersoner. Epilepsi 2004; 45 (Suppl 9): 16-21.
19. Ramsay, RE, Rowan, AJ, Pryor FM, Collins, JF. Behandling av anfall hos eldre: sluttanalyseskjema DVA-samarbeidsstudie #428. Epilepsia 2003;44 (suppl 9):170.
20. Werz, MA, Lang, P, Rienzo, T. Levetiracetam terapi for epilepsi: bruk og tolerabilitet hos eldre. Epilepsia 2003;44 (suppl 9:280) (2.307).