Effecten van Keppra op denken, emoties en balans bij oudere gezonde vrijwilligers

III. INVOERING:

Achtergrond Anti-epileptica en cognitieve disfunctie Epilepsie is de meest voorkomende slopende neurologische aandoening, met een prevalentie van ongeveer 6/1000 in de algemene bevolking (Hauser en Hesdorffer, 1990). Naast de invaliderende psychosociale en fysieke nadelen die gepaard gaan met epilepsie, worden vaak medicatieproblemen gemeld (Gilliam F et al. 1997). De meerderheid van bijwerkingen gerelateerd aan medicijnen hebben betrekking op cognitie (Baker GA et al. 1997).

Een verscheidenheid aan factoren draagt ​​bij aan cognitieve disfunctie bij personen met epilepsie, waaronder behandeling met anti-epileptica (AED's). De effecten van AED's lijken een dosisafhankelijke relatie te vertonen met cognitief functioneren. Nog opvallender nadelige effecten op de cognitie worden gevonden als gevolg van AED-polytherapie. Evaluatie van de cognitieve effecten van AED's bij patiënten met epilepsie kan gemakkelijk worden verstoord door toevallen, onderliggend hersenletsel, genetische factoren en de chronische impact van het leven met toevallen. Om de verwarrende cognitieve effecten van epilepsie te beperken, hebben onderzoekers de cognitieve effecten van anti-epileptica bij gezonde vrijwilligers onderzocht. Meador et al. (1995) hebben gegevens gepresenteerd die milde ongewenste effecten aantonen van drie veelvoorkomende eerstelijns-AED's in een groep jonge, gezonde volwassenen die een gerandomiseerd, dubbelblind, onvolledig block-crossover-ontwerp gebruiken. Meer dan de helft van de neurocognitieve afhankelijke variabelen vertoonde AED-effecten in vergelijking met niet-medicamenteuze baselines. Studies van nieuwere geneesmiddelen hebben een variabele verslechtering aangetoond, waarbij gabapentine en lamotrigine minder verslechtering vertoonden in vergelijking met de oudere eerstelijnsgeneesmiddelen en topiramaat.

Epilepsie bij ouderen De incidentie van epilepsie neemt toe naarmate de leeftijd boven de 50 komt. Er is inderdaad een twee- tot drievoudige toename boven de leeftijd van 75 jaar in vergelijking met elke andere leeftijdsgroep (Ramsay et al. 2004). Deze speciale populatie loopt een verhoogd risico op het ontwikkelen van bijwerkingen die verband houden met AED-behandeling, aangezien ze waarschijnlijk meerdere medische aandoeningen hebben, veel gelijktijdige medicatie gebruiken, verschillende metabole kenmerken hebben en meer kans hebben op neurologische aandoeningen zoals beroerte en dementie . Ouderen zijn gevoeliger voor cognitieve stoornissen door AED's. Er is echter weinig bekend over factoren die de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven beïnvloeden bij oudere volwassenen met epilepsie (Martin et al., 2003)6. Alle oudere AED's hebben duidelijke farmacokinetische nadelen, aangezien ze door de lever worden gemetaboliseerd met veel bekende geneesmiddelinteracties.

Levetiractam Levetiracetam werd in 1999 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van epilepsie. Levetiracetam bleek een effectieve farmacologische behandeling te zijn voor refractaire partiële aanvallen in een aantal grote multicenter klinische studies (French, et al., 2001; Cramer et al., 2003; Morrell et al., 2003). Het farmacokinetische profiel van levetiracetam heeft bijzondere voordelen ten opzichte van andere anti-epileptica. Farmacologische voordelen zijn onder meer een lage eiwitbinding, renale klaring en de afwezigheid van geneesmiddelinteracties (Perucca en Johannessen, 2003).

Voor de oudere patiënt met epilepsie is levetiracetam waarschijnlijk een uitstekend alternatief voor andere anti-epileptica waarvan bekend is dat ze interageren met andere medicijnen. Levetiracetam heeft gunstig gefunctioneerd bij volwassenen met epilepsie (Ben-Menachem & Gilland, 2003; Morrell et al., 2003). De werkzaamheid van levetiracetam is aangetoond voor epilepsie bij oudere volwassenen (Cramer et al. 2003; Kraemer & Edrich, 2001).

Klinische ervaring suggereert dat Levetiracetam een ​​goed verdragen medicatie is met minimale cognitieve of kalmerende effecten. Levetiracetam is een structureel analoog van piracetam, een geneesmiddel dat in Europa wordt gebruikt als een noötropisch (cognitief versterkend) middel. Een recent placebogecontroleerd onderzoek naar aanvullende therapie met levetiracetam voor hardnekkige complexe partiële aanvallen toonde echter verschillende CZS-bijwerkingen die vaker voorkomen dan placebo, waaronder slaperigheid, asthenie en duizeligheid (Morrell et al., 2003). Het optreden van deze specifieke cognitieve bijwerkingen was relatief bescheiden, variërend van één tot zeven procent ten opzichte van placebo. Gegevens over het cognitieve en stemmingsprofiel van levetiracetam bij gezonde oudere volwassenen zijn beperkt. Kraemer en Edrich (2003) vonden op basis van gepoolde gegevens uit klinische onderzoeken geen verschillen in de incidentie van gebeurtenissen in het centrale zenuwstelsel tussen oudere patiënten en jongere volwassenen in een grote klinische studie. Evenzo vond de KEEPER-studie geen verschil in frequentie van bijwerkingen van levetiracetam bij jongere versus volwassenen ouder dan 65 (bereik 65 tot> 85). De KEEPER-studie was een fase IV-studie die beperkt interpreteerbaar was aangezien het open-label was (Ferrendelli et al., 2003). Klinische ervaring wijst consequent op een goede verdraagbaarheid bij ouderen (Frans 2001; Cramer et al. 2003a; Ferrendelli et al., 2003; Pryor en Ramsay, 2003; Ramsay et al., 2003; Werz et al. 2003; Alsaadi et al. 2004). De neurocognitieve en stemmingseffecten van levetiracetam bij oudere volwassenen zijn echter nog niet gedocumenteerd in goed opgezette onderzoeken om dit probleem specifiek aan te pakken.

Studies hebben vergelijkbare aanvalsvrije percentages aangetoond voor AED's van de tweede generatie, met als belangrijkste verschil hun bijwerkingenprofiel. Op bewijzen gebaseerde geneeskunde vereist gegevens ter ondersteuning van receptpraktijken, en we veronderstellen dat de huidige gegevens ondersteuning zullen bieden voor het gebruik van levetiracetam bij oudere volwassenen met epilepsie. We voorspellen geen significante effecten van het onderzoeksgeneesmiddel op de cognitie.

IV. STUDIEDOELSTELLINGEN EN EINDPUNTEN Doelstelling Het primaire doel van deze studie is het vergelijken van de effecten van levetiracetam met placebo op de neuropsychologische en stemmingsfunctie bij oudere, gezonde vrijwilligers.

Bestudeer eindpunten

• Neuropsychologische evaluaties van cognitief functioneren, gedragsreacties, spraak en stemming (zie bijlage 1)
• Voortijdige stopzetting wegens bijwerkingen V. ONDERZOEKSOPZET Algemene beschrijving Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, cross-over studie van levetiracetam bij gezonde oudere volwassenen. De studie is verdeeld in 6 fasen, die in totaal 14 weken zullen plaatsvinden: screening (-2 weken), randomisatie (0 weken), eerste medicamenteuze behandelingsperiode (4 weken), wash-out (2 weken), tweede medicamenteuze behandelingsperiode (4 weken) en nabehandeling (2 weken) (bijlage 2). Elke medicamenteuze behandelingsperiode is verder onderverdeeld in de titratie-, onderhouds- en afbouwfasen. Na de screening worden proefpersonen gerandomiseerd (1:1) om levetiracetam of placebo te krijgen tijdens de eerste medicamenteuze behandelingsperiode. Na voltooiing van deze fase en de daaropvolgende wash-out, zullen proefpersonen de alternatieve therapie ontvangen in de tweede medicamenteuze behandelingsperiode.

Neuropsychologische tests zullen worden uitgevoerd bij de screening, baseline en tijdens elke onderhoudsfase. Elke neuropsychologische test omvat ongeveer twee uur pen- en papiertesten. Een volledige lijst met tests is te vinden in bijlage 1.

Inschrijving vindt plaats in de Universitaire Ziekenhuizen van Cleveland, Afdeling Neurologie.

Bestudeer criteria voor inclusie van de bevolking

Een proefpersoon komt alleen in aanmerking voor opname in dit onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn. Een onderwerp moet:

1. Geef een kopie van hun medische gegevens van een huisarts van het afgelopen jaar om te helpen bij het vaststellen van de huidige gezondheidstoestand van de patiënt. De onderzoeksarts zal de medische dossiers van PCP beoordelen om er zeker van te zijn dat deelnemers voldoen aan de opname-/uitsluitingscriteria van het onderzoek.
2. Wees een gezonde volwassene van 65 tot 80 jaar oud. Gezonde proefpersonen worden gedefinieerd als personen die vrij zijn van significante cardiale, pulmonale, gastro-intestinale, lever-, nier-, hematologische, neurologische en psychiatrische aandoeningen, zoals bepaald door anamnese en lichamelijk onderzoek.
3. Wees, naar de mening van de onderzoeker, volgzaam, in staat om de instructies van de onderzoeker op te volgen en de kliniek op tijd te bezoeken, coöperatief en betrouwbaar.
4. Proefpersonen moeten scoren binnen -1,0 standaarddeviaties van de gemiddelde prestatie van gezonde individuen op de neuropsychologische tests op het scherm (week -2). Onderwerpen moeten een leesequivalent van 8e klas hebben. Deelnemers moeten ook een MMSE-score van 28 hebben. (Bravo & Herbert, 1997; Crum et al., 1993). Ten slotte moeten de deelnemers bij de screening (week -2) een score van 45 of beter behalen op de Berg Balance Test om in het onderzoek te worden opgenomen.
5. Teken een geïnformeerde toestemming.
6. Voor deelnemers die alleen wonen, geef de naam en het nummer op van ten minste één vriend of familielid waarmee het onderzoekspersoneel contact kan opnemen in het onwaarschijnlijke geval dat het onderzoekspersoneel niet in staat is om telefonisch contact op te nemen met de patiënt na 48 uur van een geplande telefonische contacttijd die niet was gepland. gepland.

Uitsluitingscriteria

Een proefpersoon komt niet in aanmerking voor opname in dit onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is. Een onderwerp mag niet:

1. Een voorgeschiedenis hebben van elk type epilepsie.
2. Neem eventuele gelijktijdige medicijnen of andere gelijktijdige medicijnen die de cognitieve functie of stemming kunnen veranderen.
3. Een huidige of vroegere geschiedenis hebben van drugs- of alcoholmisbruik of -afhankelijkheid. Zorg voor een positieve urinetoxicologische test op het scherm.
4. Een voorgeschiedenis en klinische bevinding hebben van een progressieve encefalopathie, waaronder alle soorten CZS-tumoren.
5. In de afgelopen maand een ernstige ziekte hebben gehad die de interpretatie van studieresultaten kan verwarren.
6. Gebruik antistolling met warfarine.
7. Een eerdere bijwerking of overgevoeligheid hebben ervaren voor studiemedicatie of voor verwante verbindingen.
8. Momenteel deelnemen aan een ander klinisch onderzoek waarin de proefpersoon zal worden blootgesteld aan een al dan niet onderzoeksgeneesmiddel of apparaat.

Uit te voeren procedures en bezoekschema Screening Kliniek Bezoek 1 (Bezoek 1, week -2): Bij het scherm ondertekenen deelnemende proefpersonen geïnformeerde toestemming. Proefpersonen ondergaan een examen om te bepalen of ze in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek. Onderzoek omvat een volledig lichamelijk en neurologisch onderzoek, vitale functies, neuropsychologische beoordeling, MMSE en Berg Balance Test. Neuropsychologische beoordeling vereist ongeveer 2 uur pen- en papiertesten. Deelnemers moeten op elke neuropsychologische test binnen -1,0 SD scoren van de gemiddelde prestatie van leeftijds- en opleidingsgenoten. Deelnemers mogen ook niet aanwezig zijn op het fysieke of neurologische onderzoek met uitsluitingscriteria. Deelnemers die aan de screeningcriteria voldoen, worden opnieuw uitgenodigd voor het basisbezoek (week 0). Proefpersonen zullen worden gevraagd om bij het basisbezoek hun medische dossiers van hun huisarts mee te nemen en er zullen ondertekende vrijgaven voor hun medische dossiers worden verkregen.

Randomisatie (week 0): proefpersonen worden gerandomiseerd om levetiracetam of placebo te krijgen.

Baseline - Kliniekbezoek 2 (Bezoek 2, week 1): medische geschiedenis, uitgebreid lichamelijk en neurologisch onderzoek, vitale functies. Er wordt een neuropsychologisch onderzoek uitgevoerd. Dit omvat het testen van pen en papier gedurende ongeveer twee uur. Laboratoriumevaluatie zal worden uitgevoerd, inclusief volledig bloedbeeld, basale metabolische screening inclusief creatinine, leverfunctie, stollingsparameters en urinetoxicologiescreening.

Onderzoeksmiddelen en doseringen KEPPRA (levetiracetam) 500 mg tabletten met breukgleuf worden geleverd met bijpassende placebotabletten. De dosering van levetiracetam zal ongeveer 1000 mg per dag zijn om consistent te zijn met klinische ervaring bij ouderen.

Titratie Tijdens de titratiefase van elke medicamenteuze behandelingsperiode worden doses levetiracetam (of placebo) gestart met tweemaal daags 250 mg (500 mg totale dagelijkse dosis) en gedurende een periode van twee weken verhoogd tot een beoogde onderhoudsdosis van 1000 mg/dag. dag in verdeelde doses, volgens het doseringsschema in de volgende tabel (bijlage 2). Na het bereiken van de beoogde onderhoudsdosis krijgen proefpersonen deze dosis gedurende één week tijdens de onderhoudsfase. Na de onderhoudsfase wordt het studiegeneesmiddel gedurende een week afgebouwd en gedurende een week (week 6 tot en met 7) zonder geneesmiddel gehouden (wash-out-periode). Daarna start de tweede behandelperiode (6 weken).

Kliniekbezoek 3 (week 5) vindt plaats aan het einde van de medicijnonderhoudsfase van de eerste medicamenteuze behandelingsperiode en omvat neurologisch onderzoek, vitale functies en bloedafname voor medicijnserumconcentratie die ongeveer 60 minuten duurt. Bezoek 2 omvat ook neuropsychologische tests die ongeveer twee uur duren.

Kliniekbezoek 4 (week 7 - basislijn 2) vindt plaats aan het einde van de eerste drug wash-out en omvat een neurologisch en lichamelijk onderzoek dat ongeveer 45-60 minuten duurt. Onderwerpen zullen neuropsychologische beoordeling voltooien. Daarna beginnen de deelnemers aan de tweede behandelfase.

Kliniekbezoek 5 (week 11) vindt plaats aan het einde van de medicijnonderhoudsfase van de tweede medicijnbehandelingsperiode en omvat ook neurologisch onderzoek, vitale functies en bloedafname voor medicijnserumconcentratie, wat ongeveer 60 minuten duurt. Bezoek 5 omvat ook neuropsychologische tests die ongeveer twee uur duren.

Kliniekbezoek 6 (laatste bezoek, week 13): vindt plaats na het wegwassen van het tweede medicijn en omvat opnieuw een uitgebreid lichamelijk en neurologisch onderzoek dat 45 tot 60 minuten duurt.

Er zullen telefoontjes worden gepleegd in week 2, 3, 4, 6, 8, 9 en 12 om het medicijngebruik en de bijwerkingen te controleren voor studiedeelnemers die een partner of verzorger thuis hebben. Deelnemers die aangeven alleen te wonen, worden tijdens de onderzoeksperiode 3 keer per week gebeld (bijvoorbeeld maandag, woensdag, vrijdag).

VII. GEGEVENSANALYSE

Er werd een poweranalyse uitgevoerd om de minimale steekproefomvang te bepalen die nodig is om veranderingen in neuropsychologische testscores te detecteren met een formule voor herhaalde metingen van continue gegevens:

Hoewel de standaarddeviatie binnen de proefpersoon (de standaarddeviatie van herhaalde observaties bij dezelfde persoon) onbekend is voor onderzoeken met levetiracetam, suggereren gegevens van vergelijkbaar onderzoek met anti-epileptische medicatie en gepubliceerde normatieve gegevens voor deze tests dat de standaarddeviatie binnen de proefpersoon varieert van een gestandaardiseerd 0,1 tot 0,6 eenheden. Een minimum vermogen van 0,80 (Een minimaal detecteerbaar verschil in neuropsychologische testscores werd vastgesteld op 0,5 eenheden (een halve standaarddeviatie in verandering voor een neuropsychologische testscore). Er werd gekozen voor een gestandaardiseerde maatstaf voor het gemiddelde verschil, aangezien de ruwe scores van neuropsychologische instrumenten variëren, en door de ruwe scores om te zetten in standaardscores kunnen alle testscores worden vergeleken met behulp van een gemeenschappelijke maatstaf. Gebaseerd op een tweezijdige significantie van 0,05, is het minimum aantal benodigde N 18 proefpersonen. Met 20 deelnemers, uitgaande van een standaarddeviatie binnen het onderwerp van 0,5 eenheden, zal het minimaal detecteerbare verschil 0,467 standaarddeviatie-eenheden zijn (iets minder dan een ½ standaarddeviatie van verandering). Opgemerkt moet worden dat voor verschillende neuropsychologische tests de verandering van onderwerp binnen minder dan 0,2 SD-eenheden is. Met een kleinere SD binnen het onderwerp en met dezelfde parameters hierboven, levert N = 20 een minimaal detecteerbaar verschil op van 0,187 standaarddeviatie-eenheden (kleine effectgrootte). De verandering in neuropsychologische metingen die bij andere anti-epileptica (bijv. carbamazepine en topiramaat) werd gevonden, was van 0,2 tot 2,5 eenheden (bijv. Meador et al., 2001).

Om 20 voltooide proefpersonen te verkrijgen, toont ervaring uit eerdere onderzoeken een uitvalpercentage van 50% aan. Daarom zullen er ongeveer 40 proefpersonen moeten worden ingeschreven om de 20 voltooide deelnemers voor dit onderzoek te bereiken.

Er zullen analyses worden uitgevoerd op zowel intent-to-treat als per-protocol. Elke proefpersoon die waardevol is voor de veiligheidsanalyse en die ook neuropsychologische gegevens van de basislijn en het einde van de medicamenteuze behandelingsperiode beschikbaar heeft voor elk van de twee medicamenteuze perioden, zal worden geëvalueerd voor de intent-to-treat-analyses van de parameters van belang. Stemmings- en neuropsychologische gegevens zullen een variantieanalyse (MANOVA) ondergaan die geschikt is voor een cross-overonderzoek van twee perioden. Alternatieve formulieren zullen worden gebruikt indien beschikbaar. Om oefeneffecten te compenseren en meetfouten te evalueren, wordt de basislijn gedefinieerd als het gemiddelde van de evaluaties uitgevoerd vóór de behandeling, de basislijn en de periode na de behandeling (week 12).18 Proefpersonen die voortijdig stoppen, worden twee weken na het stoppen getest. . Dit wordt beschouwd als de periode na de behandeling voor deze proefpersonen.

VIII. Risico's en voordelen Deelname aan dit onderzoek heeft geen voordelen. In de hoofdonderzoeken stopte 15% die Levetiracetam kreeg, met het onderzoek vergeleken met 11,6% die placebo kreeg. Levetiracetam heeft alleen niet-ernstige, omkeerbare bijwerkingen gemeld. De meest voorkomende significante bijwerking van levetiracetam is slaperigheid (d.w.z. lethargie), asthenie, infectie, duizeligheid en wankele gang. Minder vaak voorkomende bijwerkingen zijn denkafwijkingen, geheugenproblemen, angst, depressie, agitatie, duizeligheid en paresthesieën. In zeldzame gevallen is levetiracetam in verband gebracht met psychotische stoornissen die verdwenen nadat de behandeling was stopgezet (0,7%). Het bijwerkingenprofiel van levetiracetam is over het algemeen minder dan dat van andere medicijnen zoals lamotrigine, topiramaat, fenytoïne, carbamazepine en bactrim. Alle onderzoeksmedicatie moet worden stopgezet bij het eerste teken van hallucinaties.

VIII. Een vergoeding. Onderwerpen zullen worden gecompenseerd voor hun tijd en ongemak. Vergoeding gaat ervan uit dat een proefpersoon ongeveer 14 uur investeert gedurende de drie maanden van het onderzoek exclusief reistijd. Dit is een aanzienlijke belasting, aangezien we verwachten dat de meeste vrijwilligers een betaalde baan hebben. Ze zullen ook drie bloedafnames ondergaan en hebben het ongemak van bijna twee maanden medicijnen slikken. De vergoeding wordt pro rata berekend op basis van het aantal voltooide tests: $ 50 voor het screeningsbezoek, $ 200 voor het voltooien van bezoek 3 (eerste behandelingsarm), $ 275 wordt gegeven bij bezoek 5 voor het voltooien van het onderzoek. De maximale vergoeding is $ 525. Betaling vindt plaats na afloop van deelname aan het onderzoek. Op basis van het feit dat de proefpersoon 14 uur van zijn tijd vrijwillig besteedt, exclusief reistijd, komt dit neer op $ 37,50 per uur. Dit deelnamevergoedingspercentage is vergelijkbaar met het vergoedingspercentage van gelijkaardige studies uitgevoerd aan deze instelling en wordt ook weerspiegeld in andere gelijkaardige academische medische centra.

IX. Vrijwilligerswerving en vertrouwelijkheid. Advertenties in de vorm van flyers (Bijlage 3) zullen verspreid worden rond het Universitair Ziekenhuis en Case Western Reserve University en in de wekelijkse flyer "Monday Morning" van het ziekenhuis. Vrijwilligers lopen geen schade op voor cijfers, functiestatus, promotie of evaluatie door deel te nemen of zich terug te trekken. Personen binnen de afdeling Neurologie worden uitgesloten. Informatie zal vertrouwelijk zijn.

X. REFERENTIES

1. Alsaadi, TM, Koopman, S, Apperson, M, Farias, S. Levetiracetam-monotherapie voor oudere patiënten met epilepsie. Inbeslagname 2004;13(1):58-60.
2. Baker GA, Jacoby A, Buck D, Stalgis, C, Monnet, D. Kwaliteit van leven van mensen met epilepsie: een Europese studie. Epilepsie 1997; 38:353-362.
3. Ben-Menachem E., & Gilland E. Werkzaamheid en verdraagbaarheid van levetiracetam gedurende 1 jaar follow-up bij patiënten met refractaire epilepsie. Inbeslagname 2003; 61:704-706.
4. Bravo G, & Herbert R. Leeftijds- en opleidingsspecifieke referentiewaarden voor de mini-mentale en gemodificeerde mini-mentale toestandsonderzoeken afgeleid van een niet-demente oudere populatie. Intr J Ouderenpsychiatrie 1997;12:1008-1018.
5. Cramer, JA, Leppik, IE, De Rue, K., Edrich, P., & Kraemer, G. Verdraagbaarheid van levetiracetam bij oudere patiënten met CZS-stoornissen. Epilepsieonderzoek 2003(a); 56:135-145.
6. Cramer JA., Katrie DR., Devinsky O., Edrich P., Trimble MR. Een systematische review van de gedragseffecten van levetiracetam bij volwassenen met epilepsie, cognitieve stoornissen of een angststoornis tijdens klinische onderzoeken. Epilepsiegedrag 2003(b); 4:124-132.Frans J., Edrich P., Cramer JA. (Een systematische review van het veiligheidsprofiel van levetiracetam: een nieuw anti-epilepticum. Epilepsieonderzoek 2001; 47; 77-90.
7. Crum RM, Anthony JC, Bassett SS, Folstein MF. Bevolkingsnormen Mini-Mentaal Staatsexamen naar leeftijd en opleidingsniveau. Tijdschrift van de American Medical Association 1993, 269: 2389.
8. Ferrendelli J., French J., Leppik I., Morrell M., Herbeuval A., Han J., et al. Gebruik van levetiracetam bij een patiëntenpopulatie van 65 jaar en ouder: een subgroepanalyse van de KEEPER™-studie. Epilepsiegedrag 2003;4:702-709.

9. Hauser, WA, en Hesdorffer, DC Epilepsie: frequentie, oorzaken en gevolgen.

   New York: Demos-publicaties, 1990; 1-51.

10. Kraemer G., Edrich P. Levetiracetam bij oudere patiënten met epilpsie [abstract]. Epilepsie 2001;42(Suppl. 7):142-3.
11. Martin R., Vogtle L., Gilliam F. en Faught E. Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij oudere volwassenen met epilepsie: wat we weten uit gerandomiseerde klinische onderzoeken en suggesties voor toekomstig onderzoek. Epilepsie en gedrag 2003, 4:626-634.
12. Meador, KJ, Loring, DW, Moore EE, Thompson, WA, Nichols, ME, Oberzan, RE, Durkin, MW, Gallagher, BB, en King DW Vergelijkende cognitieve effecten van fenobarbital, fenytoïne en valproaat bij gezonde volwassenen. Neurologie 1995; 45:1494-1499.
13. Meador, KJ, Loring, DW, Ray, PG, Murro, AM, King, DW, Perrine, KR, Vazquez, BR, Kiobasa, T. Differentiële cognitieve en gedragseffecten van carbamazepine en lamotrigine. Neurologie 2001;56: 1177-1182.
14. Meador, KJ., Loring, DW., Werz, MA., Ray, PG., Schönberg, MR., Ogrocki, P., & Kaul-Gupta, R. Waargenomen voorkeur voor lamotrigine of topiramaat: correlatie met zelfrapportage-inventarissen en neuropsychologische testen. Poster gepresenteerd op de 56e jaarlijkse bijeenkomst van de American Academy of Neurology, San Francisco, CA, april 2004.
15. Morrell M., Leppik I., French J., Ferrendelli J., Han J., Magnus L. De KEEPERTM-studie: Levetiracetam adjuvante behandeling van aanvallen met partieel begin in een open-label community-based studie [gepubliceerd corrigendum verschijnt in Epilepsy Onderzoek 2003; 56:209-210. Epilepsieonderzoek 2003;54:153-61.
16. Perucca E en Johannessen SI. De ideale farmacokinetische eigenschappen van een anti-epilepticum: hoe dichtbij komt Levetiracetam? Epileptische stoornissen 2003, 5(suppl1):S17-S26.
17. Pryor FM, Ramsay RE, Keppra monotherapie bij ouderen en bij primaire gegeneraliseerde epilepsie. 2003;44 suppl 9:270.
18. Ramsay et al. Evaluatie van epilepsie bij oudere proefpersonen. Epilepsie 2004; 45 (suppletie 9): 16-21.
19. Ramsay, RE, Rowan, AJ, Pryor FM, Collins, JF. Behandeling van aanvallen bij ouderen: definitieve analyse van DVA-coöperatieve studie #428. Epilepsie 2003;44 (suppl 9):170.
20. Werz, MA, Lang, P, Rienzo, T. Levetiracetam-therapie voor epilepsie: gebruik en verdraagbaarheid bij ouderen. Epilepsie 2003;44 (suppl. 9:280) (2.307).