Efeitos do Keppra no Pensamento, Emoções e Equilíbrio em Voluntários Idosos Saudáveis

III. INTRODUÇÃO:

Antecedentes Drogas antiepilépticas e disfunção cognitiva A epilepsia é o distúrbio neurológico debilitante mais comum, com uma prevalência de cerca de 6/1.000 na população em geral (Hauser e Hesdorffer, 1990). Juntamente com as desvantagens psicossociais e físicas incapacitantes que acompanham a epilepsia, as preocupações com a medicação são frequentemente relatadas (Gilliam F et al. 1997). A maioria dos eventos adversos relacionados a medicamentos diz respeito à cognição (Baker GA et al. 1997).

Uma variedade de fatores contribui para a disfunção cognitiva em pessoas com epilepsia, um dos quais é o tratamento com drogas antiepilépticas (DAEs). Os efeitos dos AEDs parecem exibir uma relação dose-dependente com o funcionamento cognitivo. Efeitos adversos ainda mais marcantes na cognição são encontrados como resultado da politerapia com DEA. A avaliação dos efeitos cognitivos dos AEDs em pacientes com epilepsia pode ser facilmente confundida por efeitos convulsivos, lesão cerebral subjacente, fatores genéticos e impacto crônico de viver com convulsões. Para limitar os efeitos cognitivos confusos da epilepsia, os investigadores examinaram os efeitos cognitivos dos AEDs em voluntários saudáveis. Meador et ai. (1995) apresentaram dados demonstrando efeitos adversos leves de três AEDs comuns de primeira linha em um grupo de jovens adultos saudáveis, empregando um desenho randomizado, duplo-cego e cruzado em bloco incompleto. Mais da metade das variáveis ​​dependentes neurocognitivas exibiram efeitos AED quando comparadas com linhas de base não medicamentosas. Estudos de medicamentos mais novos mostraram comprometimento variável com gabapentina e lamotrigina, mostrando menos comprometimento em comparação com os medicamentos mais antigos de primeira linha e com o topiramato.

Epilepsia em Idosos A incidência de epilepsia aumenta à medida que a idade avança além dos 50 anos. Na verdade, há um aumento de duas a três vezes acima da idade de 75 anos em comparação com qualquer outra faixa etária (Ramsay et al. 2004). Esta população especial está em maior risco de desenvolvimento de eventos adversos relacionados ao tratamento com DAE, pois é provável que tenham várias condições médicas, tomem vários medicamentos concomitantes, tenham diferentes características metabólicas e tenham maior probabilidade de sofrer de condições neurológicas, como acidente vascular cerebral e demência . Os idosos são mais susceptíveis ao comprometimento cognitivo por DAEs. No entanto, pouco se sabe sobre os fatores que afetam a qualidade de vida relacionada à saúde em idosos com epilepsia (Martin et al., 2003)6. Todos os AEDs mais antigos têm claras desvantagens farmacocinéticas, pois são metabolizados pelo fígado com muitas interações medicamentosas conhecidas.

Levetiractam O levetiracetam foi aprovado pela FDA em 1999 para o tratamento da epilepsia. O levetiracetam demonstrou ser um tratamento farmacológico eficaz para crises parciais refratárias em vários grandes ensaios clínicos multicêntricos (French, et al., 2001; Cramer et al., 2003; Morrell et al., 2003). O perfil farmacocinético do levetiracetam apresenta vantagens particulares em relação a outros medicamentos antiepilépticos. As vantagens farmacológicas incluem baixa ligação às proteínas, depuração renal e ausência de interações medicamentosas (Perucca e Johannessen, 2003).

Para o paciente idoso com epilepsia, é provável que o levetiracetam ofereça uma excelente alternativa a outros AEDs conhecidos por interagir com outros medicamentos. O levetiracetam teve um desempenho favorável em adultos com epilepsia (Ben-Menachem & Gilland, 2003; Morrell et al., 2003). A eficácia do levetiracetam foi demonstrada na epilepsia em adultos mais velhos (Cramer et al. 2003; Kraemer & Edrich, 2001).

A experiência clínica sugere que o Levetiracetam é um medicamento bem tolerado com efeitos cognitivos ou sedativos mínimos. O levetiracetam é um análogo estrutural do piracetam, um medicamento usado como agente nootrópico (melhorador cognitivo) na Europa. No entanto, um estudo recente controlado por placebo da terapia adjuvante de levetiracetam para crises parciais complexas intratáveis ​​mostrou vários eventos adversos do SNC mais comuns do que o placebo, incluindo sonolência, astenia e tontura (Morrell et al., 2003). A ocorrência desses eventos adversos cognitivos específicos foi relativamente modesta, variando de um a sete por cento em relação ao placebo. Dados detalhando o perfil cognitivo e de humor do levetiracetam em idosos saudáveis ​​são limitados. Kraemer e Edrich (2003), usando dados agrupados de ensaios clínicos, não encontraram diferenças na incidência de eventos do sistema nervoso central entre pacientes idosos e adultos jovens em um grande ensaio clínico. Da mesma forma, o estudo KEEPER não encontrou diferenças na frequência de efeitos colaterais do levetiracetam em jovens versus adultos com mais de 65 anos (intervalo de 65 a>85). O estudo KEEPER foi um estudo de fase IV com interpretabilidade limitada, pois era aberto (Ferrendelli et al., 2003). A experiência clínica tem demonstrado boa tolerabilidade em idosos (French 2001; Cramer et al 2003a; Ferrendelli et al, 2003; Pryor e Ramsay, 2003; Ramsay et al,2003; Werz et al 2003; Alsaadi et al 2004). No entanto, os efeitos neurocognitivos e de humor do levetiracetam em adultos mais velhos ainda não foram documentados em ensaios bem desenhados para abordar especificamente esta questão.

Estudos demonstraram taxas semelhantes de ausência de convulsões para os DEAs de segunda geração, sendo a principal diferença o perfil de efeitos colaterais. A medicina baseada em evidências requer dados para apoiar as práticas de prescrição, e levantamos a hipótese de que os dados atuais fornecerão suporte para o uso de levetiracetam em idosos com epilepsia. Não prevemos efeitos significativos da droga do estudo na cognição.

4. OBJETIVOS E DEFINIÇÕES DO ESTUDO Objetivo O objetivo principal deste estudo é comparar os efeitos do levetiracetam com o placebo na função neuropsicológica e do humor em voluntários idosos saudáveis.

Pontos finais do estudo

• Avaliações neuropsicológicas da função cognitiva, respostas comportamentais, fala e humor (consulte o Apêndice 1)
• Interrupção precoce devido a eventos adversos V. DESENHO DO ESTUDO Descrição geral Este é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado, de levetiracetam em idosos saudáveis. O estudo é dividido em 6 fases, que ocorrerão em um total de 14 semanas: Triagem (-2 semanas), Randomização (0 semanas), Primeiro Período de Tratamento Medicamentoso (4 semanas), Washout (2 semanas), Segundo Período de Tratamento Medicamentoso (4 semanas) e Pós-Tratamento (2 semanas) (Apêndice 2). Cada Período de Tratamento com Drogas é ainda dividido nas Fases de Titulação, Manutenção e Redução. Após a triagem, os indivíduos serão randomizados (1:1) para receber levetiracetam ou placebo no primeiro período de tratamento medicamentoso. Após a conclusão desta fase e do Washout subsequente, os indivíduos receberão a terapia alternativa no Segundo Período de Tratamento com Medicamentos.

Testes neuropsicológicos serão realizados na triagem, linha de base e durante cada fase de manutenção. Cada teste neuropsicológico envolve cerca de duas horas de teste de caneta e papel. Uma lista completa de testes é fornecida no Apêndice 1.

A inscrição ocorrerá nos Hospitais da Universidade de Cleveland, Departamento de Neurologia.

Critérios de Inclusão da População do Estudo

Um sujeito será elegível para inclusão neste estudo somente se todos os seguintes critérios se aplicarem. Um sujeito deve:

1. Forneça uma cópia de seus registros médicos de um médico de cuidados primários no último ano para ajudar a estabelecer o estado de saúde atual do paciente. O médico do estudo revisará os registros médicos do PCP para garantir que os participantes atendam aos critérios de inclusão/exclusão do estudo.
2. Ser um adulto saudável de 65 a 80 anos. Indivíduos saudáveis ​​são definidos como indivíduos livres de doenças cardíacas, pulmonares, gastrointestinais, hepáticas, renais, hematológicas, neurológicas e psiquiátricas significativas, conforme determinado pela história e exame físico.
3. Seja, na opinião do investigador, compatível, capaz de seguir as instruções do investigador e visitar a clínica no horário, cooperativo e confiável.
4. Os indivíduos devem pontuar dentro de -1,0 desvios padrão do desempenho médio de indivíduos saudáveis ​​nos testes neuropsicológicos na tela (semana -2). Os assuntos devem ter uma equivalência de leitura da 8ª série. Os participantes também devem ter uma pontuação MMSE de 28. (Bravo & Herbert, 1997; Crum et al., 1993). Finalmente, os participantes devem pontuar 45 ou mais no Teste de Equilíbrio de Berg na triagem (semana -2) para serem incluídos no estudo.
5. Assine um consentimento informado.
6. Para os participantes que moram sozinhos, forneça o nome e o número de pelo menos um amigo ou membro da família que a equipe do estudo possa contatar no caso improvável de a equipe do estudo não conseguir entrar em contato com o paciente por telefone após 48 horas de um horário de contato telefônico agendado que não foi planejado.

Critério de exclusão

Um sujeito não será elegível para inclusão neste estudo se qualquer um dos seguintes critérios se aplicar. Um sujeito não deve:

1. Ter um histórico de qualquer tipo de epilepsia.
2. Estar tomando algum medicamento concomitante ou qualquer medicamento concomitante que possa alterar a função cognitiva ou o humor.
3. Ter um histórico atual ou passado de abuso ou dependência de drogas ou álcool. Tenha um teste de toxicologia de urina positivo na tela.
4. Ter histórico e achados clínicos de encefalopatia progressiva, incluindo tumores do SNC de todos os tipos.
5. Teve uma doença grave no último mês que pode confundir a interpretação dos resultados do estudo.
6. Estar em anticoagulação com varfarina.
7. Tiver experimentado uma reação adversa prévia ou hipersensibilidade ao medicamento do estudo ou a compostos relacionados.
8. Estar atualmente participando de outro estudo clínico no qual o sujeito será exposto a um medicamento ou dispositivo experimental ou não experimental.

Procedimentos a serem realizados e agendamento de visitas Triagem Clínica Visita 1 (Visita 1, semana -2): Na triagem, os participantes assinarão o consentimento informado. Os indivíduos serão submetidos a um exame para determinar se eles se qualificam para participar do estudo. O exame incluirá um exame físico e neurológico completo, sinais vitais, avaliação neuropsicológica, MEEM e teste de equilíbrio de Berg. A avaliação neuropsicológica exigirá cerca de 2 horas de teste de caneta e papel. Os participantes devem pontuar dentro de -1,0 DP do desempenho médio de pares pareados por idade e educação em cada teste neuropsicológico. Os participantes também não devem apresentar no exame físico ou neurológico nenhum critério de exclusão. Os participantes que atenderem aos critérios de triagem serão convidados a voltar para a visita inicial (semana 0). Os indivíduos serão solicitados a trazer com eles na visita inicial seus registros médicos de seu médico de cuidados primários e serão obtidas autorizações assinadas para seus registros médicos.

Randomização (semana 0): Os indivíduos serão randomizados para receber levetiracetam ou placebo.

Linha de base - Visita clínica 2 (Visita 2, semana 1): histórico médico, exame físico e neurológico abrangente, sinais vitais. A avaliação neuropsicológica será concluída. Isso envolve testes de caneta e papel durante cerca de duas horas. A avaliação laboratorial será realizada incluindo hemograma completo, exame metabólico básico incluindo creatinina, função hepática, parâmetros de coagulação e triagem toxicológica de urina.

Drogas e Dosagens do Estudo KEPPRA (levetiracetam) 500 mg comprimidos marcados serão fornecidos com comprimidos de placebo correspondentes. A dosagem de levetiracetam será de cerca de 1.000 mg por dia para ser consistente com a experiência clínica em idosos.

Titulação Durante a Fase de Titulação de cada Período de Tratamento Medicamentoso, as doses de levetiracetam (ou placebo) serão iniciadas em 250 mg duas vezes ao dia (dose diária total de 500 mg) e aumentadas ao longo de um período de duas semanas para uma dose de manutenção alvo de 1000 mg/ dia em dose dividida, de acordo com o esquema posológico descrito na tabela a seguir (Apêndice 2). Ao atingir a dose de manutenção alvo, os indivíduos receberão esta dose por uma semana durante a Fase de Manutenção. Após a Fase de Manutenção, o medicamento do estudo será reduzido gradualmente durante um período de uma semana e mantido sem o medicamento por uma semana (semanas 6 a 7) (período de washout). O segundo período de tratamento começará então (6 semanas).

A visita clínica 3 (semana 5) ocorrerá no final da fase de manutenção do medicamento do primeiro período de tratamento medicamentoso e incluirá exame neurológico, sinais vitais e coleta de sangue para concentração sérica do medicamento, exigindo cerca de 60 minutos. A visita 2 também incluirá testes neuropsicológicos com duração de cerca de duas horas.

A visita clínica 4 (semana 7 - linha de base 2) ocorrerá no final da primeira eliminação do medicamento e envolverá um exame neurológico e físico que levará cerca de 45 a 60 minutos. Os indivíduos completarão a Avaliação Neuropsicológica. Os participantes iniciarão então a segunda fase do tratamento.

A Visita Clínica 5 (semana 11) ocorrerá no final da fase de manutenção do medicamento do segundo período de tratamento com medicamento e também incluirá exame neurológico, sinais vitais e coleta de sangue para concentração sérica do medicamento, levando cerca de 60 minutos. A visita 5 também incluirá testes neuropsicológicos com duração de cerca de duas horas.

Visita clínica 6 (visita final, semana 13): ocorrerá após a lavagem do segundo medicamento e envolverá novamente exame físico e neurológico abrangente, levando de 45 a 60 minutos.

Telefonemas serão feitos nas semanas 2, 3, 4, 6, 8, 9 e 12 para verificar o uso de medicamentos e efeitos colaterais para os participantes do estudo que têm um cônjuge ou cuidador em casa. Os participantes que informarem que moram sozinhos serão chamados 3 vezes por semana durante o período do estudo (por exemplo, segunda, quarta, sexta).

VII. ANÁLISE DE DADOS

Uma análise de poder foi conduzida para determinar o tamanho mínimo da amostra necessário para detectar mudanças nas pontuações dos testes neuropsicológicos com uma fórmula para medidas repetidas de dados contínuos:

Embora o desvio padrão dentro do sujeito (o desvio padrão de observações repetidas no mesmo indivíduo) seja desconhecido para estudos com levetiracetam, dados de pesquisas semelhantes com medicamentos antiepilépticos e dados normativos publicados para esses testes sugerem que o desvio padrão dentro do sujeito varia de um padronizado 0,1 a 0,6 unidades. Um poder mínimo de 0,80 (Uma diferença mínima detectável nas pontuações dos testes neuropsicológicos foi estabelecida em 0,5 unidades (meio desvio padrão na mudança para a pontuação de um teste neuropsicológico). Uma medida padronizada da diferença média foi selecionada à medida que as pontuações brutas dos instrumentos neuropsicológicos variam, e a conversão das pontuações brutas em pontuações padrão permite que todas as pontuações dos testes sejam comparadas usando uma métrica comum. Com base em uma significância bicaudal de 0,05, o N mínimo necessário é de 18 indivíduos. Com 20 participantes, assumindo um desvio padrão dentro do sujeito de 0,5 unidades, a diferença mínima detectável será de 0,467 unidades de desvio padrão (ligeiramente menos que ½ desvio padrão de mudança). Deve-se notar que, para vários testes neuropsicológicos, a mudança dentro do sujeito é inferior a 0,2 unidades SD. Com um SD menor dentro do assunto e usando os mesmos parâmetros acima, N = 20 produz uma diferença detectável mínima de 0,187 unidades de desvio padrão (tamanho de efeito pequeno). A alteração nas medidas neuropsicológicas encontradas em outros medicamentos antiepilépticos (por exemplo, carbamazepina e topiramato) foi de 0,2 para 2,5 unidades (por exemplo, Meador et al., 2001).

Para obter 20 disciplinas concluídas, a experiência de estudos anteriores demonstra uma taxa de abandono de 50%. Portanto, aproximadamente 40 indivíduos precisarão ser inscritos para atingir os 20 participantes completos para este estudo.

As análises serão realizadas por intenção de tratar e por protocolo. Qualquer sujeito que seja valioso para a análise de segurança que também tenha dados neuropsicológicos iniciais e finais do período de tratamento com drogas disponíveis para cada um dos dois períodos de drogas será avaliado para as análises de intenção de tratar dos parâmetros de interesse. Os dados de humor e neuropsicológicos serão submetidos à análise de variância (MANOVA) apropriada para um estudo cruzado de dois períodos. Formulários alternativos serão usados ​​quando disponíveis. Para compensar os efeitos da prática e avaliar o erro de medição, a linha de base será definida como a média das avaliações realizadas na linha de base pré-tratamento e no período pós-tratamento (semana 12).18 Os indivíduos que interromperem prematuramente serão testados duas semanas após a retirada . Este será considerado o período pós-tratamento para esses indivíduos.

VIII. Riscos e benefícios Não há nenhum benefício em participar deste estudo. Nos estudos principais, 15% recebendo Levetiracetam descontinuaram o estudo em comparação com 11,6% recebendo placebo. O levetiracetam relatou apenas efeitos colaterais reversíveis e não graves. O efeito colateral significativo mais comum do levetiracetam é sonolência (ou seja, letargia), astenia, infecção, tontura e marcha instável. Efeitos colaterais menos comuns incluem anormalidades de pensamento, problemas de memória, ansiedade, depressão, agitação, vertigem e parestesias. Raramente, o levetiracetam foi associado a distúrbios psicóticos que se resolveram após a descontinuação do tratamento (0,7%). O perfil de eventos adversos do levetiracetam é geralmente menor do que o de outros medicamentos, como lamotrigina, topiramato, fenitoína, carbamazepina e bactrim. Toda a medicação do estudo deve ser descontinuada ao primeiro sinal de alucinações.

VIII. Compensação. Os sujeitos serão compensados ​​por seu tempo e inconveniência. O reembolso pressupõe que um sujeito investirá cerca de 14 horas durante os três meses do estudo, sem incluir o tempo de viagem. Esta é uma imposição significativa, pois esperamos que a maioria dos voluntários tenha um emprego remunerado. Eles também serão submetidos a três coletas de sangue e terão o inconveniente de tomar remédios por quase dois meses. A compensação será proporcional à quantidade de testes concluídos: $ 50 para visita de triagem, $ 200 para completar a visita 3 (primeiro braço de tratamento), $ 275 é dado na visita 5 para completar o estudo. O reembolso máximo é de US$ 525. O pagamento será feito ao final da participação no estudo. Com base no voluntariado de 14 horas do sujeito, sem incluir o tempo de viagem, isso equivale a US$ 37,50 por hora. Esta taxa de reembolso de participação é semelhante à taxa de reembolso de estudos semelhantes realizados nesta instituição e também é espelhada em outros centros médicos acadêmicos semelhantes.

IX. Recrutamento de Voluntários e Confidencialidade. Anúncios na forma de folhetos (Apêndice 3) serão distribuídos no University Hospital e na Case Western Reserve University e no folheto semanal do hospital "Monday Morning". Os voluntários não enfrentam prejuízos nas notas, status no trabalho, promoção ou avaliação ao participar ou desistir. Indivíduos dentro do Departamento de Neurologia serão excluídos. As informações serão confidenciais.

X. REFERÊNCIAS

1. Alsaadi, TM, Koopman, S, Apperson, M, Farias, S. Monoterapia com levetiracetam para pacientes idosos com epilepsia. Apreensão 2004;13(1):58-60.
2. Baker GA, Jacoby A, Buck D, Stalgis, C, Monnet, D. Qualidade de vida de pessoas com epilepsia: um estudo europeu. Epilepsia 1997; 38:353-362.
3. Ben-Menachem E., & Gilland E. Eficácia e tolerabilidade do levetiracetam durante 1 ano de acompanhamento em pacientes com epilepsia refratária. Apreensão 2003; 61:704-706.
4. Bravo G, & Herbert R. Valores de referência específicos para idade e educação para os Mini-mentais e Modificados Mini-Exames do Estado Mental derivados de uma população idosa sem demência. Intr J Geriatric Psychiatry 1997;12:1008-1018.
5. Cramer, JA, Leppik, IE, De Rue, K., Edrich, P., & Kraemer, G. Tolerabilidade do levetiracetam em pacientes idosos com distúrbios do SNC. Pesquisa de Epilepsia 2003(a); 56:135-145.
6. Cramer JA., Katrie DR., Devinsky O., Edrich P., Trimble MR. Uma revisão sistemática dos efeitos comportamentais do levetiracetam em adultos com epilepsia, distúrbios cognitivos ou transtorno de ansiedade durante os ensaios clínicos. Epilepsy Behav 2003(b); 4:124-132.French J., Edrich P., Cramer JA. (Uma revisão sistemática do perfil de segurança do levetiracetam: um novo medicamento antiepiléptico. Epilepsia Res 2001; 47; 77-90.
7. Crum RM, Anthony JC, Bassett SS, Folstein MF. Normas baseadas na população para o Mini-Exame do Estado Mental por idade e nível de escolaridade. Jornal da Associação Médica Americana 1993, 269: 2389.
8. Ferrendelli J., French J., Leppik I., Morrell M., Herbeuval A., Han J., et al. Uso de levetiracetam em uma população de pacientes com 65 anos ou mais: uma análise de subconjunto do estudo KEEPERTM. Epilepsy Behav 2003;4:702-709.

9. Hauser, W.A., e Hesdorffer, D.C. Epilepsia: frequência, causas e consequências.

   Nova York: Demos Publications, 1990; 1-51.

10. Kraemer G., Edrich P. Levetiracetam em pacientes idosos com epilepsia [resumo]. Epilepsia 2001;42(Supl 7):142-3.
11. Martin R., Vogtle L., Gilliam F. e Faught E. Qualidade de vida relacionada à saúde em idosos com epilepsia: o que sabemos de ensaios clínicos randomizados e sugestões para pesquisas futuras. Epilepsy and Behavior 2003, 4:626-634.
12. Meador, K.J., Loring, D.W., Moore E.E., Thompson, W.A., Nichols, M.E., Oberzan, R.E., Durkin, M.W., Gallagher, B.B., and King D.W. Efeitos cognitivos comparativos de fenobarbital, fenitoína e valproato em adultos saudáveis. Neurologia 1995; 45:1494-1499.
13. Meador, KJ, Loring, DW, Ray, PG, Murro, AM, King, DW, Perrine, KR, Vazquez, BR, Kiobasa, T. Efeitos cognitivos e comportamentais diferenciais da carbamazepina e da lamotrigina. Neurology 2001;56: 1177-1182.
14. Meador, KJ., Loring, DW., Werz, MA., Ray, PG., Schoenberg, MR., Ogrocki, P., & Kaul-Gupta, R. Preferência percebida por lamotrigina ou topiramato: correlação com inventários de autorrelato e testes neuropsicológicos. Pôster apresentado no 56º Encontro Anual da Academia Americana de Neurologia, San Francisco, CA, abril de 2004.
15. Morrell M., Leppik I., French J., Ferrendelli J., Han J., Magnus L. O estudo KEEPERTM: Tratamento adjuvante de levetiracetam para convulsões de início parcial em um estudo aberto baseado na comunidade [corrigendum publicado aparece em Epilepsy Res 2003; 56:209-210. Epilepsy Res 2003;54:153-61.
16. Perucca E, Johannessen SI. As propriedades farmacocinéticas ideais de um medicamento antiepiléptico: quão perto chega o Levetiracetam? Epileptic Disorders 2003, 5(suppl1):S17-S26.
17. Pryor FM, Ramsay RE, monoterapia com Keppra em idosos e na epilepsia generalizada primária. 2003;44 suplemento 9:270.
18. Ramsay et ai. Avaliação da epilepsia em idosos. Epilepsia 2004; 45 (Supl 9): 16-21.
19. Ramsay, RE, Rowan, AJ, Pryor FM, Collins, JF. Tratamento de convulsões em idosos: análise final do estudo cooperativo DVA #428. Epilepsia 2003;44 (suppl 9):170.
20. Werz, MA, Lang, P, Rienzo, T. Terapia com levetiracetam para epilepsia: uso e tolerabilidade em idosos. Epilepsia 2003;44 (suppl 9:280) (2.307).