Rituximab og CVP Plus Interferon for follikulært non-hodgkins lymfom (NHL) (LNH-Pro-05)

Denne studien er en multisentrisk studie som evaluerer effekten av CVP-kjemoterapi + Interferon (IFN) + Rituximab-induksjonsregimet hos pasienter i alderen 18 til 75 år med nydiagnostisert follikulær NHL.

Follikulære non-Hodgkins lymfomer (FL), som definert av REAL Classification, er vanligvis preget av et sakte progressivt klinisk forløp, en forbigående kontroll med standard kjemoterapeutisk regime og et mønster av gjentatte tilbakefall inntil den til slutt progressiv og dødelig sykdom.

Mest standard førstelinjebehandling for avansert FL består av alkyleringsbaserte (CVP) eller antracyklinholdige regimer, i assosiasjon med immunmodulerende midler som interferon alfa eller det ukonjugerte kimære anti-CD20-antistoffet (rituximab) for å målrette mot CD20-antigenet sterkt uttrykt på follikulær lymfomceller. Disse strategiene har økt pasientenes overlevelse betydelig, men tilbakefall forekommer fortsatt. Derfor krever behandlingen av pasienter med FL forbedringer.

IFN alfa har antiproliferative og immunmodulerende egenskaper. Dessuten har det blitt beskrevet en synergistisk effekt når IFN gis med kjemoterapi. Denne assosiasjonen har betydelig forbedret progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS). Våre tidligere resultater med 12 uker med IFN pluss CVP som induksjonsbehandling, økte PFS signifikant sammenlignet med CVP alene (60 % median PFS vs. 24 %, p: 0,0004).

Vi utførte også en prospektiv studie for å analysere korrelasjonen mellom varigheten av remisjon og MRD hos pasienter som ble behandlet med CVP+IFN. 94 prosent av pasientene hadde en molekylær markør (60 % bcl-2-translokasjon og 34 % IgH-omorganisering). Molekylær respons, definert som å oppnå en negativ molekylær MRD, ble oppnådd hos 76 % av pasientene og det var assosiert med klinisk remisjon. Det var også en signifikant korrelasjon mellom varigheten av remisjon og et vedvarende upåviselig MRD Anti-CD20 monoklonalt antistoff (Rituximab) medierer komplementavhengig cytotoksisitet (CDC), antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) og apoptose. Rituximab har også vist seg å sensibilisere medikamentresistente lymfomcellelinjer for dreping av cellegift.

Det er noen "in vitro" studier som har testet effekten av Rituximab og IFN kombinasjon. Det er blitt beskrevet at når IFN gis med Rituximab, favoriserer det uttrykket av CD20 og øker derfor dets cytotoksiske effekt - . Foreløpige fase II-studier viser en økning i responsrate med varighet av respons på opptil 12 måneder. I tillegg er det to kliniske studier som har testet effekten og toleransen til Rituximab lagt til IFN-alfa viix. Nordic Lymphoma Group viste en signifikant økning i ORR (opptil 94 %) ved å legge til 5 uker med IFN til re-behandling med 4 doser Rituximab hos pasienter som kun hadde oppnådd en minimal eller delvis remisjon. De fleste av disse pasientene opprettholdt svarene sine i mer enn 24 måneder. Med en lignende prøvedesign, Sacchi et al. viste en ORR på 74 % (33 % av CR) og en median responsvarighet på 19 måneder. Kombinasjonen var trygg og de fleste grad 3-4 bivirkninger (15 %) var hematologisk toksisitet (leuko-nøytropeni og trombocytopeni).

Derfor antar vi at kombinasjonen av rituximab, med vårt standard induksjonsregime ved bruk av IFN pluss CVP kan føre til synergistisk / additiv induksjon av apoptose gjennom forskjellige veier hos dårlige prognostiske pasienter med FL, noe som forbedrer våre tidligere resultater. Vi antar også at denne kombinasjonen vil være i stand til å oppnå høyere molekylære remisjoner, bestemt av sanntids PCR av Bcl-2 translokasjon.