Rituximab und CVP plus Interferon bei follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) (LNH-Pro-05)

Diese Studie ist eine multizentrische Studie, die die Wirksamkeit des CVP-Chemotherapie + Interferon (IFN) + Rituximab-Induktionsschemas bei Patienten im Alter von 18 bis 75 Jahren mit neu diagnostiziertem follikulärem NHL bewertet.

Follikuläre Non-Hodgkin-Lymphome (FL), wie sie von der REAL-Klassifikation definiert werden, sind in der Regel durch einen langsam fortschreitenden klinischen Verlauf, eine vorübergehende Kontrolle durch eine Standard-Chemotherapie und ein Muster wiederholter Schübe bis zur schließlich fortschreitenden und tödlichen Erkrankung gekennzeichnet.

Die meisten Standard-Erstlinienbehandlungen für fortgeschrittenes FL bestehen aus Alkylierungs-basierten (CVP) oder Anthrazyklin-haltigen Regimen in Verbindung mit immunmodulierenden Wirkstoffen wie Interferon alpha oder dem unkonjugierten chimären Anti-CD20-Antikörper (Rituximab), um auf das stark auf Follikel exprimierte CD20-Antigen abzuzielen Lymphomzellen. Diese Strategien haben das Überleben der Patienten signifikant verlängert, aber Rückfälle treten immer noch auf. Daher erfordert die Behandlung der Patienten mit FL Verbesserungen.

IFN alpha hat antiproliferative und immunmodulatorische Eigenschaften. Darüber hinaus wurde ein synergistischer Effekt beschrieben, wenn IFN mit einer Chemotherapie verabreicht wird. Diese Assoziation hat das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) signifikant verbessert. Unsere früheren Ergebnisse mit 12 Wochen IFN plus CVP als Induktionsbehandlung erhöhten das PFS signifikant im Vergleich zu CVP allein (60 % medianes PFS vs. 24 %, p: 0,0004).

Wir führten auch eine prospektive Studie durch, um die Korrelation zwischen der Remissionsdauer und MRD bei Patienten zu analysieren, die mit CVP+IFN behandelt wurden. 94 % der Patienten hatten einen molekularen Marker (60 % bcl-2-Translokation und 34 % IgH-Rearrangement). Molekulares Ansprechen, definiert als das Erreichen einer negativen molekularen MRD, wurde bei 76 % der Patienten erreicht und war mit einer klinischen Remission verbunden. Es gab auch eine signifikante Korrelation zwischen der Dauer der Remission und einer anhaltenden nicht nachweisbaren MRD Anti-CD20 monoklonaler Antikörper (Rituximab) vermittelt komplementabhängige Zytotoxizität (CDC), antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und Apoptose. Rituximab hat auch gezeigt, dass es arzneimittelresistente Lymphomzelllinien für die Abtötung durch zytotoxische Medikamente sensibilisiert.

Es gibt einige "in vitro"-Studien, die die Wirkung einer Kombination aus Rituximab und IFN getestet haben. Es wurde beschrieben, dass die Gabe von IFN zusammen mit Rituximab die Expression von CD20 begünstigt und daher dessen zytotoxische Wirkung verstärkt - . Vorläufige Phase-II-Studien zeigen einen Anstieg der Ansprechrate mit einer Ansprechdauer von bis zu 12 Monaten. Darüber hinaus gibt es zwei klinische Studien, die die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rituximab als Zusatz zu IFN-alpha vi-ix getestet haben. Die Nordic Lymphoma Group zeigte einen signifikanten Anstieg der ORR (bis zu 94 %) durch Hinzufügen von 5 Wochen IFN zur erneuten Behandlung mit 4 Dosen Rituximab bei Patienten, die nur eine minimale oder teilweise Remission erreicht hatten. Die meisten dieser Patienten hielten ihr Ansprechen über mehr als 24 Monate aufrecht. Mit einem ähnlichen Studiendesign haben Sacchi et al. zeigte eine ORR von 74 % (33 % der CR) und eine mediane Ansprechdauer von 19 Monaten. Die Kombination war sicher und die meisten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3-4 (15 %) waren hämatologische Toxizität (Leuko-Neutropenie und Thrombozytopenie).

Daher nehmen wir an, dass die Kombination von Rituximab mit unserem Standard-Induktionsschema unter Verwendung von IFN plus CVP zu einer synergistischen / additiven Induktion der Apoptose über verschiedene Wege bei Patienten mit FL mit schlechter Prognose führen könnte, was unsere früheren Ergebnisse verbessert. Wir gehen auch davon aus, dass diese Kombination in der Lage sein wird, höhere molekulare Remissionen zu erreichen, die durch Echtzeit-PCR der Bcl-2-Translokation bestimmt werden.