Rituximab en CVP Plus Interferon voor folliculair non-hodgkinlymfoom (NHL) (LNH-Pro-05)

Deze studie is een multicentrische studie die de werkzaamheid evalueert van het CVP-chemotherapie + Interferon (IFN) + Rituximab-inductieregime bij patiënten van 18 tot 75 jaar met nieuw gediagnosticeerde folliculaire NHL.

Folliculair non-Hodgkin-lymfoom (FL), zoals gedefinieerd door de REAL-classificatie, wordt meestal gekenmerkt door een langzaam progressief klinisch beloop, een voorbijgaande controle door standaard chemotherapeutisch regime en een patroon van herhaalde recidieven tot uiteindelijk progressieve en fatale ziekte.

De meeste standaard eerstelijnsbehandelingen voor gevorderde FL bestaan ​​uit regimes op basis van alkylering (CVP) of anthracycline, in combinatie met immunomodulerende middelen zoals interferon-alfa of het ongeconjugeerde chimere anti-CD20-antilichaam (rituximab) om zich te richten op het CD20-antigeen dat sterk tot expressie komt op folliculaire lymfoom cellen. Deze strategieën hebben de overleving van de patiënten aanzienlijk vergroot, maar terugvallen komen nog steeds voor. De behandeling van de patiënten met FL vereist dus verbeteringen.

IFN-alfa heeft antiproliferatieve en immunomodulerende eigenschappen. Bovendien is er een synergetisch effect beschreven wanneer IFN samen met chemotherapie wordt gegeven. Deze associatie heeft de progressievrije overleving (PFS) en de totale overleving (OS) aanzienlijk verbeterd. Onze eerdere resultaten met 12 weken IFN plus CVP als inductiebehandeling, verhoogden de PFS aanzienlijk in vergelijking met CVP alleen (60% mediane PFS vs. 24%, p: 0,0004).

We hebben ook een prospectieve studie uitgevoerd om de correlatie tussen de duur van remissie en MRD te analyseren bij patiënten die werden behandeld met CVP+IFN. Vierennegentig procent van de patiënten had een moleculaire marker (60% bcl-2-translocatie en 34% IgH-herschikking). Moleculaire respons, gedefinieerd als het bereiken van een negatieve moleculaire MRD, werd bereikt bij 76% van de patiënten en ging gepaard met klinische remissie. Er was ook een significante correlatie tussen de duur van remissie en een aanhoudende ondetecteerbare MRD Anti-CD20 monoklonaal antilichaam (Rituximab) medieert complementafhankelijke cytotoxiciteit (CDC), antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) en apoptose. Van rituximab is ook aangetoond dat het geneesmiddelresistente lymfoomcellijnen gevoelig maakt voor het doden door cytotoxische geneesmiddelen.

Er zijn enkele "in vitro" onderzoeken die het effect van de combinatie Rituximab en IFN hebben getest. Er is beschreven dat wanneer IFN samen met Rituximab wordt gegeven, het de expressie van CD20 bevordert en daardoor het cytotoxische effect verhoogt. Voorlopige fase II-onderzoeken laten een toename van het responspercentage zien met een responsduur tot 12 maanden. Bovendien zijn er twee klinische onderzoeken die de werkzaamheid en verdraagbaarheid hebben getest van Rituximab toegevoegd aan IFN-alpha viix. De Nordic Lymphoma Group toonde een significante toename in ORR (tot 94%) door 5 weken IFN toe te voegen aan herbehandeling met 4 doses Rituximab bij patiënten die slechts een minimale of gedeeltelijke remissie hadden bereikt. De meeste van deze patiënten behielden hun respons gedurende meer dan 24 maanden. Met een vergelijkbaar proefontwerp, Sacchi et al. vertoonde een ORR van 74% (33% van CR) en een mediane responsduur van 19 maanden. De combinatie was veilig en de meeste graad 3-4 bijwerkingen (15%) waren hematologische toxiciteit (leuko-neutropenie en trombocytopenie).

We veronderstellen dus dat de combinatie van rituximab, met ons standaard inductieregime met gebruik van IFN plus CVP, zou kunnen leiden tot synergetische / additieve inductie van apoptose via verschillende wegen bij slecht prognostische patiënten met FL, waardoor onze eerdere resultaten worden verbeterd. We veronderstellen ook dat deze combinatie in staat zal zijn om hogere moleculaire remissies te bereiken, bepaald door real-time PCR van Bcl-2-translocatie.