Rituximab a CVP Plus interferon pro folikulární non Hodgkinův lymfom (NHL) (LNH-Pro-05)

Tato studie je multicentrickou studií hodnotící účinnost režimu CVP chemoterapie + interferon (IFN) + rituximab u pacientů ve věku 18 až 75 let s nově diagnostikovaným folikulárním NHL.

Folikulární non Hodgkinův lymfom (FL), jak je definován klasifikací REAL, je obvykle charakterizován pomalu progredujícím klinickým průběhem, přechodnou kontrolou standardním chemoterapeutickým režimem a vzorem opakovaných relapsů až do progresivního a fatálního onemocnění.

Většina standardních léčebných režimů první linie pro pokročilou FL sestává z režimů na bázi alkylace (CVP) nebo obsahujících antracykliny ve spojení s imunomodulačními činidly, jako je interferon alfa nebo nekonjugovaná chimérická anti-CD20 protilátka (rituximab) k cílení na antigen CD20 vysoce exprimovaný na folikulu. lymfomové buňky. Tato strategie významně zvýšila přežití pacientů, ale stále dochází k relapsům. Léčba pacientů s FL tedy vyžaduje zlepšení.

IFN alfa má antiproliferativní a imunomodulační vlastnosti. Navíc byl popsán synergický účinek, když je IFN podáván s chemoterapií. Tato asociace významně zlepšila přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS). Naše předchozí výsledky s 12 týdny IFN plus CVP jako indukční léčbou významně zvýšily PFS ve srovnání se samotným CVP (60% medián PFS vs. 24 %, p: 0,0004).

Provedli jsme také prospektivní studii k analýze korelace mezi délkou remise a MRD u pacientů, kteří byli léčeni CVP+IFN. Devadesát čtyři procent pacientů mělo molekulární marker (60 % bcl-2 translokace a 34 % přeuspořádání IgH). Molekulární odpověď, definovaná jako dosažení negativní molekulární MRD, byla dosažena u 76 % pacientů a byla spojena s klinickou remisí. Existovala také významná korelace mezi délkou remise a trvalou nedetekovatelnou MRD Monoklonální protilátka anti-CD20 (Rituximab) zprostředkovává cytotoxicitu závislou na komplementu (CDC), buněčnou cytotoxicitu závislou na protilátce (ADCC) a apoptózu. Ukázalo se také, že rituximab senzibilizuje buněčné linie lymfomu rezistentního vůči lékům k zabíjení cytotoxickými léky.

Existují některé „in vitro“ studie, které testovaly účinek kombinace rituximabu a IFN. Bylo popsáno, že když je IFN podáván s Rituximabem, podporuje expresi CD20, a proto zvyšuje jeho cytotoxický účinek - . Předběžné studie fáze II ukazují zvýšení četnosti odpovědi s dobou trvání odpovědi až 12 měsíců. Kromě toho existují dvě klinické studie, které testovaly účinnost a snášenlivost rituximabu přidaného k IFN-alpha vix. Skupina Nordic Lymphoma Group prokázala významné zvýšení ORR (až o 94 %) přidáním 5 týdnů IFN k opakované léčbě 4 dávkami Rituximabu u pacientů, kteří dosáhli pouze minimální nebo částečné remise. Většina z těchto pacientů si udržela své odpovědi déle než 24 měsíců. S podobným designem pokusu Sacchi et al. vykazovali ORR 74 % (33 % CR) a střední dobu trvání odpovědi 19 měsíců. Kombinace byla bezpečná a většina nežádoucích účinků stupně 3-4 (15 %) byla hematologická toxicita (leuko-neutropenie a trombocytopenie).

Předpokládáme tedy, že kombinace rituximabu s naším standardním indukčním režimem s použitím IFN plus CVP by mohla vést k synergické/aditivní indukci apoptózy prostřednictvím různých drah u pacientů s FL se špatnou prognózou, čímž by se zlepšily naše předchozí výsledky. Také předpokládáme, že tato kombinace bude schopna dosáhnout vyšších molekulárních remisí, určených pomocí real-time PCR translokace Bcl-2.