Rytuksymab i interferon CVP Plus w leczeniu chłoniaka grudkowego nieziarniczego (NHL) (LNH-Pro-05)

Niniejsze badanie jest wieloośrodkowym badaniem oceniającym skuteczność chemioterapii CVP + interferonu (IFN) + rytuksymabu u pacjentów w wieku od 18 do 75 lat z nowo rozpoznanym NHL grudkowym.

Chłoniak grudkowy nieziarniczy (FL), zgodnie z klasyfikacją REAL, zwykle charakteryzuje się wolno postępującym przebiegiem klinicznym, przejściową kontrolą standardowego schematu chemioterapeutycznego i wzorcem powtarzających się nawrotów, aż do ostatecznie postępującej i śmiertelnej choroby.

Większość standardowych metod leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego FL obejmuje schematy oparte na alkilowaniu (CVP) lub zawierające antracykliny, w połączeniu z czynnikami immunomodulującymi, takimi jak interferon alfa lub nieskoniugowane chimeryczne przeciwciało anty-CD20 (rytuksymab), ukierunkowane na antygen CD20 silnie eksprymowany na komórkach pęcherzykowych. komórki chłoniaka. Strategie te znacznie zwiększyły przeżywalność pacjentów, ale nawroty nadal występują. Zatem leczenie pacjentów z FL wymaga ulepszeń.

IFN alfa ma właściwości antyproliferacyjne i immunomodulujące. Ponadto opisano efekt synergistyczny, gdy IFN jest podawany z chemioterapią. To powiązanie znacznie poprawiło przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) i całkowite przeżycie (OS). Nasze wcześniejsze wyniki z 12-tygodniowym leczeniem IFN plus CVP jako leczeniem indukcyjnym znacząco zwiększyły PFS w porównaniu z samym CVP (60% mediana PFS vs. 24%, p: 0,0004).

Przeprowadziliśmy również badanie prospektywne, aby przeanalizować korelację między czasem trwania remisji a MRD u pacjentów leczonych CVP+IFN. Dziewięćdziesiąt cztery procent pacjentów miało marker molekularny (60% translokacji bcl-2 i 34% rearanżacji IgH). Odpowiedź molekularną, definiowaną jako uzyskanie ujemnego molekularnego MRD, uzyskano u 76% pacjentów i wiązała się ona z remisją kliniczną. Istniała również znacząca korelacja między czasem trwania remisji a trwałym niewykrywalnym przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 MRD (rytuksymab) pośredniczącym w cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (CDC), cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) i apoptozie. Wykazano również, że rytuksymab uwrażliwia lekooporne linie komórkowe chłoniaka na zabijanie przez leki cytotoksyczne.

Istnieje kilka badań „in vitro”, które przetestowały wpływ połączenia rytuksymabu i IFN. Opisano, że gdy IFN jest podawany razem z rytuksymabem, sprzyja on ekspresji CD20, a zatem zwiększa jego działanie cytotoksyczne - . Wstępne badania fazy II wykazały wzrost odsetka odpowiedzi wraz z czasem trwania odpowiedzi do 12 miesięcy. Ponadto istnieją dwa badania kliniczne, w których oceniano skuteczność i tolerancję rytuksymabu dodanego do IFN-alfa viix. Nordic Lymphoma Group wykazała znaczny wzrost ORR (do 94%) po dodaniu IFN przez 5 tygodni do ponownego leczenia 4 dawkami rytuksymabu u pacjentów, którzy osiągnęli jedynie minimalną lub częściową remisję. U większości z tych pacjentów odpowiedź utrzymywała się przez ponad 24 miesiące. Przy podobnym projekcie próbnym Sacchi i in. wykazali ORR 74% (33% CR) i medianę czasu trwania odpowiedzi 19 miesięcy. Połączenie było bezpieczne, a większość działań niepożądanych stopnia 3-4 (15%) to toksyczność hematologiczna (leuko-neutropenia i małopłytkowość).

Dlatego stawiamy hipotezę, że połączenie rytuksymabu z naszym standardowym schematem indukcji z użyciem IFN i CVP może prowadzić do synergistycznej / addytywnej indukcji apoptozy różnymi szlakami u pacjentów z FL o złym rokowaniu, poprawiając nasze poprzednie wyniki. Stawiamy również hipotezę, że ta kombinacja będzie w stanie osiągnąć wyższe remisje molekularne, określone przez PCR w czasie rzeczywistym translokacji Bcl-2.