Rituximab y CVP más interferón para el linfoma no Hodgkin folicular (LNH) (LNH-Pro-05)

Este estudio es un ensayo multicéntrico que evalúa la eficacia del régimen de inducción de quimioterapia CVP + Interferón (IFN) + Rituximab en pacientes de 18 a 75 años con LNH folicular recién diagnosticado.

Los linfomas no Hodgkin (FL) foliculares, según la definición de la clasificación REAL, generalmente se caracterizan por un curso clínico lentamente progresivo, un control transitorio con un régimen quimioterapéutico estándar y un patrón de recaídas repetidas hasta que finalmente la enfermedad es progresiva y fatal.

La mayoría de los tratamientos estándar de primera línea para el LF avanzado consisten en regímenes basados ​​en alquilantes (CVP) o que contienen antraciclinas, en asociación con agentes inmunomoduladores como el interferón alfa o el anticuerpo quimérico anti-CD20 no conjugado (rituximab) para atacar el antígeno CD20 altamente expresado en el tejido folicular. células de linfoma. Estas estrategias han aumentado significativamente la supervivencia de los pacientes, pero aún ocurren recaídas. Por tanto, el tratamiento de los pacientes con LF requiere mejoras.

El IFN alfa tiene propiedades antiproliferativas e inmunomoduladoras. Además, se ha descrito un efecto sinérgico cuando se administra IFN con quimioterapia. Esta asociación ha mejorado significativamente la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia general (OS). Nuestros resultados anteriores con 12 semanas de IFN más CVP como tratamiento de inducción aumentaron significativamente la SLP en comparación con la CVP sola (mediana de SLP del 60 % frente al 24 %, p: 0,0004).

También realizamos un estudio prospectivo para analizar la correlación entre la duración de la remisión y la EMR en pacientes tratados con PVC+IFN. El 94% de los pacientes tenían un marcador molecular (60% translocación de bcl-2 y 34% reordenamiento de IgH). La respuesta molecular, definida como la obtención de una MRD molecular negativa, se logró en el 76 % de los pacientes y se asoció con la remisión clínica. También hubo una correlación significativa entre la duración de la remisión y la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y la apoptosis. También se ha demostrado que el rituximab sensibiliza las líneas celulares de linfoma resistentes a los fármacos para que los fármacos citotóxicos las eliminen.

Hay algunos estudios "in vitro" que han probado el efecto de la combinación de Rituximab e IFN. Se ha descrito que cuando se administra IFN con Rituximab, favorece la expresión de CD20 y por tanto aumenta su efecto citotóxico - . Los estudios preliminares de fase II muestran un aumento en la tasa de respuesta con una duración de la respuesta de hasta 12 meses. Además, existen dos estudios clínicos que han probado la eficacia y tolerabilidad de Rituximab adicionado a IFN-alfa vi-ix. El Nordic Lymphoma Group mostró un aumento significativo en la ORR (hasta un 94 %) al agregar 5 semanas de IFN al retratamiento con 4 dosis de Rituximab en pacientes que solo habían logrado una remisión mínima o parcial. La mayoría de estos pacientes mantuvieron sus respuestas durante más de 24 meses. Con un diseño de prueba similar, Sacchi et al. mostró una ORR del 74 % (33 % de RC) y una mediana de duración de la respuesta de 19 meses. La combinación fue segura y la mayoría de los eventos adversos de grado 3-4 (15 %) fueron toxicidad hematológica (leuconeutropenia y trombocitopenia).

Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que la combinación de rituximab, con nuestro régimen de inducción estándar que usa IFN más CVP, podría conducir a una inducción sinérgica / aditiva de apoptosis a través de diferentes vías en pacientes con LF de mal pronóstico, mejorando nuestros resultados anteriores. También planteamos la hipótesis de que esta combinación podrá lograr remisiones moleculares más altas, determinadas por PCR en tiempo real de la translocación de Bcl-2.