Rituximab og CVP Plus Interferon til Follikulært Non Hodgkins lymfom (NHL) (LNH-Pro-05)

Denne undersøgelse er et multicentrisk forsøg, der evaluerer effektiviteten af ​​CVP-kemoterapi + Interferon (IFN) + Rituximab-induktionsregimen hos patienter i alderen 18 til 75 år med nyligt diagnosticeret follikulær NHL.

Follikulære non-Hodgkins lymfomer (FL), som defineret af REAL-klassifikationen, er sædvanligvis karakteriseret ved et langsomt fremadskridende klinisk forløb, en forbigående kontrol med standard kemoterapeutisk regime og et mønster af gentagne tilbagefald indtil den i sidste ende progressive og dødelige sygdom.

De fleste standard førstelinjebehandlinger for avanceret FL består af alkyleringsbaserede (CVP) eller antracyklinholdige regimer i forbindelse med immunmodulerende midler såsom interferon alfa eller det ukonjugerede kimære anti-CD20-antistof (rituximab) for at målrette CD20-antigenet højt udtrykt på follikel. lymfomceller. Disse strategier har øget patienternes overlevelse markant, men tilbagefald forekommer stadig. Behandlingen af ​​patienter med FL kræver således forbedringer.

IFN alpha har antiproliferative og immunmodulerende egenskaber. Desuden er det blevet beskrevet en synergistisk effekt, når IFN gives sammen med kemoterapi. Denne sammenhæng har signifikant forbedret progressionsfri overlevelse (PFS) og overordnet overlevelse (OS). Vores tidligere resultater med 12 ugers IFN plus CVP som induktionsbehandling øgede PFS signifikant sammenlignet med CVP alene (60 % median PFS vs. 24 %, p: 0,0004).

Vi udførte også en prospektiv undersøgelse for at analysere sammenhængen mellem varigheden af ​​remission og MRD hos patienter, der blev behandlet med CVP+IFN. 94 procent af patienterne havde en molekylær markør (60 % bcl-2-translokation og 34 % IgH-omlejring). Molekylær respons, defineret som opnåelse af en negativ molekylær MRD, blev opnået hos 76 % af patienterne, og det var forbundet med klinisk remission. Der var også en signifikant sammenhæng mellem varigheden af ​​remission og et vedvarende upåviselig MRD Anti-CD20 monoklonalt antistof (Rituximab) medierer komplementafhængig cytotoksicitet (CDC), antistofafhængig cellulær cytotoksicitet (ADCC) og apoptose. Rituximab har også vist sig at sensibilisere lægemiddelresistente lymfomcellelinjer over for drab af cytotoksiske lægemidler.

Der er nogle "in vitro" undersøgelser, der har testet effekten af ​​Rituximab og IFN kombination. Det er blevet beskrevet, at når IFN gives sammen med Rituximab, favoriserer det ekspressionen af ​​CD20 og øger derfor dets cytotoksiske effekt - . Foreløbige fase II undersøgelser viser en stigning i responsraten med varigheden af ​​responsen på op til 12 måneder. Desuden er der to kliniske undersøgelser, der har testet effektiviteten og tolerabiliteten af ​​Rituximab tilsat IFN-alpha viix. Nordic Lymphoma Group viste en signifikant stigning i ORR (op til 94%) ved at tilføje 5 ugers IFN til genbehandling med 4 doser Rituximab hos patienter, som kun havde opnået en minimal eller delvis remission. De fleste af disse patienter opretholdt deres svar i mere end 24 måneder. Med et lignende forsøgsdesign har Sacchi et al. viste en ORR på 74 % (33 % af CR) og en median responsvarighed på 19 måneder. Kombinationen var sikker, og de fleste grad 3-4 bivirkninger (15%) var hæmatologisk toksicitet (leuko-neutropeni og trombocytopeni).

Derfor antager vi, at kombinationen af ​​rituximab, med vores standard induktionsregime ved brug af IFN plus CVP, kan føre til synergistisk/additiv induktion af apoptose gennem forskellige veje hos dårlige prognostiske patienter med FL, hvilket forbedrer vores tidligere resultater. Vi antager også, at denne kombination vil være i stand til at opnå højere molekylære remissioner, bestemt ved real-time PCR af Bcl-2 translokation.