Ритуксимаб и интерферон CVP Plus для лечения фолликулярной неходжкинской лимфомы (НХЛ) (LNH-Pro-05)

Это исследование представляет собой многоцентровое исследование, оценивающее эффективность схемы химиотерапии ЦВП + интерферон (ИФН) + индукция ритуксимабом у пациентов в возрасте от 18 до 75 лет с впервые диагностированной фолликулярной НХЛ.

Фолликулярная неходжкинская лимфома (ФЛ), согласно классификации REAL, обычно характеризуется медленно прогрессирующим клиническим течением, преходящим контролем стандартного химиотерапевтического режима и характером повторяющихся рецидивов до окончательного прогрессирования и летального исхода заболевания.

Наиболее стандартная терапия первой линии при распространенной ФЛ состоит из схем на основе алкилирования (CVP) или антрациклинов в сочетании с иммуномодулирующими агентами, такими как интерферон-альфа или неконъюгированные химерные антитела к CD20 (ритуксимаб), нацеленные на антиген CD20, высоко экспрессируемый на фолликулярных клетках. клетки лимфомы. Эти стратегии значительно увеличили выживаемость пациентов, но рецидивы все еще случаются. Таким образом, лечение больных ФЛ требует усовершенствования.

ИФН-альфа обладает антипролиферативными и иммуномодулирующими свойствами. Более того, был описан синергетический эффект, когда IFN вводят вместе с химиотерапией. Эта связь значительно улучшила выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общую выживаемость (ОВ). Наши предыдущие результаты с 12-недельным курсом ИФН плюс ЦВП в качестве индукционного лечения значительно увеличили ВБП по сравнению с одним ЦВП (медиана ВБП 60% против 24%, р: 0,0004).

Мы также провели проспективное исследование для анализа корреляции между продолжительностью ремиссии и МОБ у пациентов, получавших лечение ЦВП+ИФН. У 94% пациентов был обнаружен молекулярный маркер (60% транслокация bcl-2 и 34% перегруппировка IgH). Молекулярный ответ, определяемый как достижение отрицательной молекулярной МОБ, был достигнут у 76% пациентов и сопровождался клинической ремиссией. Также наблюдалась значительная корреляция между продолжительностью ремиссии и устойчивой неопределяемой MRD Моноклональное антитело против CD20 (ритуксимаб) опосредует комплементзависимую цитотоксичность (CDC), антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и апоптоз. Также было показано, что ритуксимаб повышает чувствительность клеточных линий лимфомы, устойчивых к лекарственным препаратам, к уничтожению цитотоксическими препаратами.

Есть несколько исследований «in vitro», в которых проверялся эффект комбинации ритуксимаба и интерферона. Было описано, что когда IFN вводят с ритуксимабом, он способствует экспрессии CD20 и, следовательно, увеличивает его цитотоксический эффект. Предварительные исследования фазы II показывают увеличение частоты ответа с продолжительностью ответа до 12 месяцев. Более того, есть два клинических исследования, в которых проверялась эффективность и переносимость ритуксимаба, добавленного к IFN-альфа viix. Группа Nordic Lymphoma продемонстрировала значительное увеличение ЧОО (до 94%) при добавлении 5 недель IFN к повторному лечению 4 дозами ритуксимаба у пациентов, достигших лишь минимальной или частичной ремиссии. Большинство этих пациентов сохраняли свои ответы более 24 месяцев. Используя аналогичный дизайн исследования, Sacchi et al. показали ORR 74% (33% CR) и среднюю продолжительность ответа 19 месяцев. Комбинация была безопасной, и большинство нежелательных явлений 3-4 степени (15%) были гематологической токсичностью (лейко-нейтропения и тромбоцитопения).

Таким образом, мы предполагаем, что комбинация ритуксимаба с нашей стандартной схемой индукции с использованием IFN плюс CVP может привести к синергической/аддитивной индукции апоптоза различными путями у пациентов с ФЛ с плохим прогнозом, улучшая наши предыдущие результаты. Мы также предполагаем, что эта комбинация сможет достичь более высоких молекулярных ремиссий, определяемых с помощью ПЦР в реальном времени транслокации Bcl-2.