Rituximab e CVP Plus Interferon para Linfoma Folicular Non Hodgkin (NHL) (LNH-Pro-05)

Este estudo é um ensaio multicêntrico avaliando a eficácia do esquema de indução de quimioterapia para CVP + Interferon (IFN) + Rituximabe em pacientes de 18 a 75 anos com LNH folicular recém-diagnosticado.

O linfoma não Hodgkin (FL) folicular, conforme definido pela classificação REAL, é geralmente caracterizado por um curso clínico lentamente progressivo, um controle transitório por regime quimioterápico padrão e um padrão de recaídas repetidas até a doença finalmente progressiva e fatal.

A maioria dos tratamentos padrão de primeira linha para FL avançada consiste em regimes baseados em alquilação (CVP) ou contendo antraciclina, em associação com agentes imunomoduladores, como interferon alfa ou o anticorpo anti-CD20 quimérico não conjugado (rituximabe) para direcionar o antígeno CD20 altamente expresso no folicular células de linfoma. Essas estratégias aumentaram significativamente a sobrevida dos pacientes, mas ainda ocorrem recaídas. Assim, o tratamento dos pacientes com FL requer melhorias.

O IFN alfa tem propriedades antiproliferativas e imunomoduladoras. Além disso, foi descrito um efeito sinérgico quando o IFN é administrado com quimioterapia. Essa associação melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão (PFS) e a sobrevida global (OS). Nossos resultados anteriores com 12 semanas de IFN mais CVP como tratamento de indução aumentaram significativamente a PFS quando comparada com a CVP isolada (60% mediana da PFS vs. 24%, p: 0,0004).

Também realizamos um estudo prospectivo para analisar a correlação entre a duração da remissão e DRM em pacientes tratados com CVP+IFN . Noventa e quatro por cento dos pacientes tinham um marcador molecular (60% de translocação bcl-2 e 34% de rearranjo de IgH). A resposta molecular, definida como a obtenção de um MRD molecular negativo, foi alcançada em 76% dos pacientes e foi associada à remissão clínica. Houve também uma correlação significativa entre a duração da remissão e um MRD indetectável sustentado O anticorpo monoclonal anti-CD20 (Rituximab) medeia a citotoxicidade dependente do complemento (CDC), a citotoxicidade celular dependente do anticorpo (ADCC) e a apoptose. O rituximabe também demonstrou sensibilizar as linhagens de células de linfoma resistente a drogas para morte por drogas citotóxicas.

Existem alguns estudos "in vitro" que testaram o efeito da combinação de rituximabe e IFN. Tem sido descrito que o IFN quando administrado com o Rituximabe favorece a expressão do CD20 e, portanto, aumenta seu efeito citotóxico - . Estudos preliminares de fase II mostram um aumento na taxa de resposta com duração de resposta de até 12 meses. Além disso, existem dois estudos clínicos que testaram a eficácia e a tolerabilidade do rituximabe adicionado ao IFN-alfa vi-ix. O Grupo de Linfoma Nórdico mostrou um aumento significativo na ORR (até 94%) ao adicionar 5 semanas de IFN ao retratamento com 4 doses de Rituximabe em pacientes que atingiram apenas uma remissão mínima ou parcial. A maioria desses pacientes manteve suas respostas por mais de 24 meses. Com um desenho de estudo semelhante, Sacchi et al. mostrou uma ORR de 74% (33% de CR) e uma duração mediana de resposta de 19 meses. A combinação foi segura e a maioria dos eventos adversos de grau 3-4 (15%) foram toxicidade hematológica (leuco-neutropenia e trombocitopenia).

Assim, levantamos a hipótese de que a combinação de rituximabe, com nosso regime de indução padrão usando IFN mais CVP, pode levar à indução sinérgica/aditiva de apoptose por diferentes vias em pacientes de mau prognóstico com LF, melhorando nossos resultados anteriores. Também levantamos a hipótese de que esta combinação será capaz de alcançar remissões moleculares mais altas, determinadas por PCR em tempo real da translocação de Bcl-2.